Amning og medikamentel antidepressiv behandling

Depressioner hos moderen efter en fødsel er hyppigt forekommende, og ud over at være lidelsesfulde kan de forstyrre barnets udvikling. En del af disse depressioner har en sådan sværhedsgrad, at medicinsk, antidepressiv behandling er indiceret. Dette rejser spørgsmålet, om en sådan behandling bør medføre, at amningen afbrydes. Problemet er imidlertid, at amningen er af stor betydning for barnet såvel som for moderen. Man har derfor fundet det indiceret at gennemgå den nuværende viden om udskillelse af antidepressiva i modermælk samt rapporter om mulig påvirkning af barnet for at give et kvalificeret grundlag for sammen med patienten at træffe beslutning om, hvorvidt amningen skal afbrydes. Desuden munder litteraturgennemgangen ud i nogle konkrete retningslinier for, hvorledes man mest hensigtsmæssigt håndterer behandlingen, hvis man beslutter at opretholde amningen.

.

Depressioner efter en fødsel er relativt hyppigt forekommende. Flere undersøgelser har således vist hyppigheder mellem 7% og 10%, afhængigt af de diagnostiske kriterier og den tidsmæssige afgrænsning af puerperalperioden. En række risikofaktorer for udvikling af depression i puerperiet er blevet identificeret, bl.a. tidligere depression og angst (1). Størstedelen af de kvinder, der får en fødselsdepression, bliver imidlertid ikke diagnosticeret og modtager ikke behandling (2). Dette forhold er meget uheldigt, for ud over selve lidelsen ved depressionen samt selvmordsrisikoen viser en række langtidsstudier, at fødselsdepressioner også kan hæmme barnets emotionelle og kognitive udvikling (3).

Fødselsdepressioner udgør et bredt spektrum af lidelser fra hyppige, lette tilstande til meget svære og væsentligt sjældnere, livstruende depressioner, hvor indlæggelse på en psykiatrisk afdeling er nødvendig. I disse tilfælde vil amningen ofte skulle afbrydes, enten fordi moderens tilstand er så dårlig, at amning ikke er mulig, eller af hensyn til barnets sikkerhed. Omvendt kan lette til moderate grader af sådanne depressioner behandles ved ekstra støtte fra særligt uddannede sundhedsplejersker under supervision (4) eller ved egentlig psykoterapi (5). Imidlertid findes der en stor midtergruppe, som behandles medicinsk, enten fordi andet behandlingstilbud ikke er muligt, eller fordi det findes nødvendigt at supplere med medikamentel behandling for at få symptomerne hurtigt under kontrol. Især praktiserende læger vil således ofte stå over for det problem, at antidepressiv behandling findes indiceret, men er problematisk, da moderen ønsker at fortsætte amningen. Problemstillingen accentueres af, at ammemælk frem for modermælkserstatning har betydelige ernæringsmæssige og immunologiske fordele. Hertil kommer den psykologiske betydning af amningen for udviklingen af mor-barn-forholdet. Endelig oplever en del deprimerede kvinder det ikke at være i stand til at amme som yderligere kim til selvbebrejdelser. Det er derfor vigtigt, at disse fordele ved amning opvejes mod mulige risici for barnet ved medikamentel antidepressiv behandling af moderen. Formålet med nærværende artikel er derfor at gennemgå den tilgængelige viden på området.

Udskillelse af antidepressiva i modermælk

Medikamenter udskilles i modermælk dels ved passiv diffusion, dels ved aktiv transport over cellemembranen. Udskillelsen afhænger af en række forhold ved stoffet: plasmaproteinbindingen, graden af ionisering, hvor lipofilt det er, molekylvægt samt kinetiske forhold hos moderen. Da antidepressiva er meget lipofile, er fordelingsvoluminet meget stort, og moderens plasmakoncentration er derfor relativt lav (typisk i området 300-600 nmol/l), hvilket vil sige, at selv om stofferne udskilles i forholdet 1:1, er koncentrationen i mælken lav. Udskillelsen er også afhængig af mælkens pH og dens fedt- og proteinindhold, samt hvornår stoffet blev indtaget i forhold til amningen. Da den mælk, der produceres, når barnet har været lagt til et stykke tid, er særlig lipidrig, findes flere former for antidepressiva i dobbelt så høj koncentration i den mælk, som barnet drikker hen imod slutningen af en ammesession end ved starten af amningen (6). Alle disse forhold gør det meget kompliceret at vurdere den dosis, som barnet modtager (7). Udskillelsen i modermælken sker for flere former for antidepressiva samtidig med absorptionsfasen fra moderens tarm, hvilket har betydning, når man skal finde det optimale tidspunkt at tage medicinen på i forhold til amningen (8-11). Medicinkoncentrationen i mælken er i dynamisk ligevægt med koncentrationen i moderens blod. Er moderens plasmakoncentration faldende, vil der således ske en tilbagediffusion fra mælken til hendes blod.

Den såkaldte relative vægtjusterede dosis (RVD) er et vigtigt begreb i denne sammenhæng og angiver den dosis, som barnet indtager per kg kropsvægt i forhold til den dosis, som moderen indtager per kg kropsvægt (12). Hvis moderen fx vejer 70 kg og indtager 100 mg af et medikament, bliver hendes dosis 1,4 mg/kg kropsvægt. For mange medikamenter ligger RVD omkring 1%, hvilket betyder, at barnet indtager 0,014 mg/kg kropsvægt. Vejer barnet fx 5 kg er døgndosis 0,07 mg, hvilket i de allerfleste tilfælde er negligerbart. Grænsen for betydende RVD sættes almindeligvis til 10%, men selv lavere RVD kan dog være farlig for barnet ved allergi over for medikamentet eller ved specifikke enzymdefekter.

Farmakokinetik af antidepressiva hos spædbørn

En lav RVD er imidlertid ikke nogen garanti for, at der ikke sker en påvirkning af barnet. Absorptionen, distributionen i barnets organisme, metabolismen og udskillelsen af stoffet spiller også en rolle, og ydermere kan disse forhold være markant anderledes hos spædbørn end hos ældre børn eller voksne (7). Hertil kommer at blod-hjerne-barrieren ikke er fuldt udviklet hos nyfødte, hvilket letter passagen af medikamenterne ind i CNS.

Biotilgængeligheden af medicin hos nyfødte er ofte ringere end hos voksne, idet ventriklen tømmer sig langsommere, og den intestinale absorption er meget irregulær (7). De forskellige enzymsystemer i barnets lever fungerer en tredjedel til en femtedel så hurtigt som hos voksne. Det ser dog ud til, at aktiviteten når op på voksenniveauet 2-3 måneder postnatalt og derefter yderligere stiger til 2-6 gange den voksnes niveau (12). I 2-3-års-alderen begynder omsætningshastigheden gradvist at aftage til voksenniveauet. Undtaget herfra er dog de såkaldt dårlige omsættere, som uanset alder vil have en meget lav kapacitet til at metabolisere en række psykofarmaka. Problemet kompliceres yderligere af, at evnen til at konjugere metabolitter med glukuronsyre i leveren er dårlig hos nyfødte, men den når dog ret hurtigt voksenniveau (12).

I 2-5-måneders-alderen er den glomerulære filtrationsrate nogenlunde oppe på voksenniveau (12). Derimod er den tubulære funktion noget langsommere udviklet, men renal ekskretion er ikke særlig væsentlig for udskillelse af de fleste psykofarmaka ud over lithium.

Tricykliske antidepressiva

Udskillelse i modermælk

I Tabel 1 er der refereret undersøgelser af udskillelsen af tricykliske antidepressiva (TCA) og deres hovedmetabolitter i modermælk. Da de er lipofile, udskilles de således, at forholdet mellem koncentrationen i moderens mælk og plasma er af størrelsesordenen 0,5-1,5. Omregnes dette til den dosis, som barnet modtager, korrigeret for dets vægt og for den mængde ammemælk, som det drikker (RVD), ses det, at barnet modtager omkring 2% af moderens dosis for de fleste af disse stoffers vedkommende. Det skal dog understreges, at flere af disse beregninger bygger på små materialer.

Målinger på barnets blod

TCA har lange halveringstider, og man kunne derfor frygte en akkumulation i barnets organisme, specielt hvad angår helt spæde børn. Tabel 2 viser de studier, der er offentliggjort over serummålinger på børnene. Det ses, at der er målt på omkring 50 børn i alderen fra en uge og op til ca. et år. De fleste af studierne har målt den aktive modersubstans samt de betydeligste metabolitter, og i langt hovedparten af tilfældene har man ikke kunnet konstatere noget indhold af antidepressiva eller dets hovedmetabolit i barnets blod. Det skal understreges, at dette ikke principielt betyder, at medikamenterne ikke findes i barnets blod, men at man ikke kan påvise det med de gængse målemetoder. Desuden var næsten alle børnene ældre end 14 dage, så man kan ikke slutte noget om, hvorledes nyfødte, endsige præmature børn vil reagere.

Der blev ikke konstateret nogle biologiske virkninger for børnenes vedkommende, bortset fra to tilfælde, hvor moderen tog doxepin, og børnene udviklede sløvhed og respirationsdepression, som svandt, efter at amningen ophørte (16, 17). Koncentrationen af doxepin var ganske vist lav i barnets serum, men hovedmetabolitten demethyl-doxepin svarede til moderens serumniveau. Brug af dette stof til ammende kvinder kan derfor ikke anbefales.

Followup af børn, der er blevet eksponeret for TCA i ammemælk

Hvis man undtager doxepin, er der ikke konstateret nogen akutte skadevirkninger eller symptomer hos børn, der modtog TCA via ammemælken. Der er udført nogle få undersøgelser af langtidsvirkningerne på de eksponerede børns udvikling. Et af problemerne i tolkningen af sådanne studier er den kontrolgruppe, som man sammenligner med. Ideelt set burde man sammenligne med børn af deprimerede mødre, som ikke ammede, idet depression hos moderen i sig selv kan føre til dårlig trivsel og andre symptomer hos barnet (3, 20).

Misri & Sivertz (23) fulgte 20 kvinder, der begyndte på TCA-behandling, mens de ammede. Hovedparten fik imipramin, enkelte fik andre TCA, alle i doser omkring 150 mg. I gennemsnit påbegyndtes behandlingen omkring tiende uge post partum og varede i 12 uger. Børnene blev fulgt i 1-2 år. Der blev ikke konstateret nogen bivirkninger hos børnene, som udviklede sig fuldstændigt normalt.

Buist & Janson (24) sammenlignede 15 børn, hvis mødre var blevet behandlet med dothiepin (=dosulepin), mens de ammede, med to kontrolgrupper: En gruppe, der bestod af 15 børn, hvis mødre også havde været deprimerede, men som ikke var blevet medicinsk behandlet herfor, samt en gruppe, der bestod af 36 børn, der var født af kvinder, der ikke havde været deprimerede post partum. Børnene blev fulgt til de var 3-5 år gamle, og det enkelte barns forældre blev interviewet med en lang række checklister angående barnets udvikling, adfærd og temperament. Herudover blev barnets kognitive udvikling og temperament bedømt af en trænet undersøger. Konklusionen på den meget store mængde information, som blev opsamlet, var, at intet tydede på, at dothiepin påvirkede børnenes kognitive og emotionelle udvikling negativt. Tilsvarende sammenlignede Yoshida et al (18) ti børn, hvis mødre fik forskellige TCA, med 15 flaskeernærede børn af kvinder med post partum-depression. Man konstaterede ikke nogen toksisk effekt af medicinen på børnene og ingen forskel i deres udvikling op til 30-måneders-alderen.

Selektive serotonin-genoptagelseshæmmere

Udskillelse i modermælk

I Tabel 3 er der refereret undersøgelser over udskillelsen af selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI)-præparaterne i modermælk. Mælk/plasmaratio i de refererede undersøgelser ligger i området omkring 1, men med nogen variation. Desuden er flere af stofferne dårligt undersøgt, idet der kun indgår ganske få patienter i undersøgelserne. Med hensyn til RVD ses det, at barnet for de fleste stoffers vedkommende modtager omkring 1-2% af moderens dosis korrigeret for vægt. Der er dog to undtagelser, der springer i øjnene med højere RVD, nemlig cipramil og fluoxetin.

Målinger på barnets blod

I Tabel 4 ses de undersøgelser, der er udført med serummåling af SSRI-præparaterne i barnets blod. I alt indgår omkring 120 børn. Langt de fleste er lavet på sertralin (35 børn) og paroxetin (50 børn). Ved en stor del af målingerne på sertralineksponerede børn kunne man ikke påvise stoffet eller dets hovedmetabolit. I få tilfælde fandt man dog koncentrationer under den nedre terapeutiske grænse. En enkelt måling på et barn gav dog uventet høje værdier, men der var mistanke om, at moderen pga. psykisk sygdom indgav tabletterne til barnet per os (!) (38). Undersøgelser af paroxetin har i intet tilfælde kunnet påvise stoffet i barnets blod. Hertil kommer, at dette stof er det for tiden bedst undersøgte. Specielt i en undersøgelse på 24 børn benyttede man en meget følsom teknik med en nedre detektionsgrænse på 0,1 ng/ml uden at kunne påvise stoffet i børnenes blod (34).

Fluoxetin derimod medførte for to børns vedkommende serumværdier, som var lige under henholdsvis over terapeutisk niveau (27, 31), hvilket giver mistanke om, at præparatet formentlig på grund af sin lange halveringstid i visse tilfælde kan akkumuleres i barnets organisme. Et nyere studie af antidepressiva hos 29 ammende kvinder viste spor af disse stoffer eller deres metabolitter i barnets blod i halvdelen af de ti tilfælde, hvor kvinderne fik fluoxetin. I de resterende tilfælde, hvor kvinderne fik andre præparater, kunne man ikke påvise antidepressiva i barnets blod (20). Koncentrationerne af fluoxetin og hovedmetabolitten norfluoxetin målt i barnets blod vekslede meget, og nåede i enkelte tilfælde op i det terapeutiske interval for voksne, ligesom det er set i andre undersøgelser (32). Dosis var dog for flere kvinders vedkommende temmelig høj, helt op til 60-80 mg i døgnet.

Påvirkning af barnet

I relation til påvisning af høj koncentration af fluoxetin er beskrevet skrigeture, mindsket søvn, opkastninger og diaré. Disse symptomer svandt, da barnet i stedet for at blive ammet fik modermælkserstatning, og de kom igen inden for 24 timer ved genoptaget amning (27). I en anden kasuistisk undersøgelse (26) fandtes barnet mere irritabelt, efter at moderen påbegyndte behandling med 20 mg fluoxetin, ligesom et barn fik anfaldsfænomener tre gange i løbet af den periode, hvor det blev ammet, samtidig med at moderen tog fluoxetin og carba mazepin (31). I modsætning til disse resultater har andre kasuistikker og mindre undersøgelser (26, 30) samt en undersøgelse af 11 børn (28), der blev ammet af kvinder i fluoxetinbehandling, ikke kunnet påvise nogen symptomer, der kunne tilskrives behandlingen.

I en undersøgelse, der omfatter fire børn hvis mødre fik sertralin, kunne man ikke påvise en påvirkning af serotoninoptagelsen i trombocytterne i børnenes blod, hvilket tages som udtryk for, at der heller ikke skete nogen serotoningenoptagelseshæmning i de pågældende børns hjerner (37). Ud over de nævnte, få eksempler er der ikke konstateret nogen korttidseffekter på børnene.

Followup af børn, der er blevet eksponeret for SSRI i ammemælk

Vedrørende fluoxetin viste en ukontrolleret undersøgelse af fire børn, der blev fulgt til de var mellem et halvt og et år gamle, ingen afvigelser (30), men i et retrospektivt case-kontrolstudie af 26 børn påvistes en vækstkurve, der i undersøgelsesperioden (to uger til seks måneder) lå signifikant under de 38 ikke-medicineksponerede kontrolbørns (39).

I en foreløbig rapport, der omhandler 12 børn, hvis mødre fik sertralin, mens de ammede, sammenlignede man med en kontrolgruppe på 12 børn, hvis mødre var deprimerede og ikke ammede. Man konstaterede ingen forskelle mht. børnenes fysiske udvikling samt opnåelsen af »milepæle« op til 12-måneders-alderen (6).

Andre typer antidepressiva end TCA og SSRI

Flere antidepressiva på markedet er undersøgt over for så få ammende mødre og deres børn, at de indtil videre ikke kan anbefales brugt. Venlafaxin er målt i tre tilfælde, hvor RVD fandtes at være 7,6% (spændvidde 4,7-9,2). Mianserin er blevet målt i to tilfælde, RVD var henholdsvis 0,5% og 1,4%.

Ekstrakter af prikbladet perikum er et populært håndkøbsmiddel mod »tristhed«. Der foreligger ikke målinger af udskillelsen i modermælk, men en enkelt undersøgelse viste signifikant forøget forekomst af sløvhed og kolik hos børn af 30 kvinder, der ammede samtidig med, at de tog perikum (40).

Konklusion

Behandling af ammende kvinder med antidepressiva rejser en række vanskelige spørgsmål, hvorfor diagnosticering af fødselsdepressioner og afvejning af indikation for medicinsk antidepressiv behandling ideelt set bør ske i samarbejde med en speciallæge i psykiatri. Et centralt problem er, om afbrydelse af amningen er værre for barnet end fortsat amning med en teoretisk risiko for, at selv meget små mængder (under detektionsgrænsen) af de psykoaktive stoffer kan påvirke et nervesystem, der er under udvikling. Der er her i høj grad brug for flere followupstudier, hvor barnets udvikling fysisk såvel som psykisk følges over flere år. På den anden side vil en del kvinder uden tvivl fravælge behandlingen, hvis den udelukker samtidig amning. Dette vil medføre en risiko for uhensigtsmæssig påvirkning af barnets kognitive og emotionelle udvikling pga. insufficient behandlet depression hos moderen. Desuden risikeres yderligere forværring i tilstanden med behov for indlæggelse og deraf følgende adskillelse fra barnet (23), samt at depressionen bliver vanskeligere at behandle eller endog bliver kronisk. Den tilgængelige viden bør udførligt diskuteres med kvinden, som i sidste ende skal tage beslutningen.

De foreliggende undersøgelser viser, at det er muligt at vælge antidepressiva, som kun udskilles i beskedne mængder i ammemælk, og hvor serummålinger på børnene kun viser meget lave koncentrationer eller slet intet af stoffet. Trods den nævnte usikkerhed, må man på baggrund af litteraturen konkludere, at det efter individuel afvejning kan være forsvarligt at opretholde amningen under behandling med antidepressiv medicin.

Der kan være tungtvejende kliniske begrundelser for at vælge et bestemt antidepressivum ud af de mange eksisterende, men så vidt muligt bør der tages hensyn til følgende forhold: 1) Antidepressiva med lavest mulige RVD, hvor der er foretaget mange målinger af medikamentet i børnenes serum, foretrækkes. Det drejer sig for SSRI's vedkommende om paroxetin og sertralin, for TCA om nortriptylin, chlomipramin, amitriptylin og dothiepin (=dosulepin). 2) Stoffer, hvor akkumulation eller bivirkninger hos barnet er beskrevet (se ovenfor), må betragtes som mindre hensigtsmæssige. 3) Stoffer, der kan serummonitoreres, foretrækkes. Dosis indstilles nederst i det terapeutiske interval, dog afhængig af effekt. 4) Medikamentet indtages om muligt som en enkelt daglig dosis, lige efter at kvinden har ammet, og før barnets længste søvnperiode. Den maksimale koncentration i mælken opnås for flere stoffers vedkommende 1-6 timer efter indtagelsen. 5) Barnets eksposition kan nedsættes, hvis man supplerer med flaskeernæring umiddelbart efter, at moderen har indtaget sin tablet. Koncentrationen i mælken vil nemlig for flere af stoffernes vedkommende følge koncentrationsstigningen i moderens serum i absorptionsfasen (8). 6) Foretag evt. serumkoncentrationsmåling på barnet, hvis det er under ti uger gammelt, når moderen er i steady-state. 7) Hvis barnet udvikler symptomer, som måske kan henføres til behandlingen, foretages også serumbestemmelse. 8) Moderen instrueres i nøje at overvåge barnet for mulige bivirkninger: sløvhed, irritabilitet, gastrointestinale bivirkninger, utilstrækkelig vægtøgning etc.

Poul Videbech, institut for psykiatrisk grundforskning, afdeling for biologisk psykiatri, Psykiatrisk Hospital i Århus, DK-8240 Risskov.

Antaget den 9. november 2001.

Psykiatrisk Hospital i Århus, institut for psykiatrisk grundforskning, afdeling for biologisk psykiatri.

Ovenstående artikel hviler på en større litteraturgennemgang end litteraturlistens 40 numre. Oplysninger om denne baggrundslitteratur kan fås fra forfatteren.

1. Nielsen FD, Videbech P, Hedegaard M, Dalby SJ, Secher NJ. Postpartum depression: identification of women at risk. BJOG 2000; 107: 1210-7.
2. Bagedahl-Strindlund M, Monsen BK. Postnatal depression: a hidden illness. Acta Psychiatr Scand 1998; 98: 272-5.
3. Murray L, Cooper PJ. Postpartum depression and child development. Psychol Med 1997; 27: 253-60.
4. Holden JM, Sagovsky R, Cox JL. Counselling in a general practice setting: controlled study of health visitor intervention in treatment of postnatal depression. BMJ 1989; 298: 223-6.
5. O'Hara MW, Stuart S, Gorman LL, Wenzel A. Efficacy of interpersonal psychotherapy for postpartum depression. Arch Gen Psychiatry 20