Anæstesi og porfyri

Personer med genetisk disposition for akut porfyri er i risiko for at få potentielt livstruende anfald udløst af
faste, anæstesi eller andre porfyrinogene lægemidler. Personer, der ikke ved, at de er disponerede, udgør en særlig risikogruppe.

100-200 personer i Danmark har kendt porfyri, men frekvensen menes at være mindst 1:2.000 [1, 2]. Porfyri er en gruppe af sjældne arvelige metaboliske sygdomme.

Porfyri kan inddeles i akutte og ikkeakutte former, der klinisk adskiller sig ved, at de akutte former kan medføre anfald af især stærke abdominalsmerter samt kardiovaskulære og neurologiske symptomer. Det er alene de akutte former for porfyri, der er omfattet af anbefalinger og restriktioner i denne artikel.

Ældre anæstesimidler vides at være porfyrinogene, men de anvendes fortsat rutinemæssigt ved f.eks.
sectio i generel anæstesi, bedøvelse af børn, ved sojaallergi hos patienten (tiomebumal) eller hos en nedblødt patient (ketamin). Porfyrianfaldets nonspecifikke symptomer forsinker ofte diagnostik og effektiv behandling.

PORFYRI

Manglende genkendelse af symptomerne medfører ofte sen diagnostik og behandling. Nogle særlige kliniske kendetegn bør lede tankerne hen på porfyri: kvinde i fertil alder, voldsomme abdominalsmerter ofte ledsaget af opkastning og obstipation, muskelsvaghed og smerter i ekstremitetsmuskulaturen, hyponatriæmi og mørk eller rødlig urin efter henstand og/eller lyspåvirkning, hvor urinstiks er negativ for blod.

Diagnosen stilles ved undersøgelse af urinen for forekomst af aminolævulinat (ALA) og porfobilinogen (PBG) (referenceværdi: ALA < 40 mikromol/døgn, PBG < 15 mikromol/døgn) [1, 3].

Muskelsvaghed kan progrediere til tetraparese og respirationsstop. Kramper og fluktuerende psykiatriske manifestationer i form af depression, agitation, konfusion eller psykose kan ses. Svære elektrolytforstyrrelser af Na⁺, K⁺ og Mg²⁺ som følge af dehydrering, opkastning og diarré eller hyponatriæmi som følge af syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, hvor hormonet udskilles på trods af hyponatriæmi, hvilket resulterer i reabsorption af vand fra nyrerne og dermed øget hyponatriæmi og overhydrering, forekommer ligeledes og kræver tæt monitorering af væske- og elektrolytstatus [1, 2, 4 , 5].

Porfyri er en fællesbetegnelse for sjældne, arvelige sygdomme, der forårsages af enzymdefekter i hæmsyntesen. Hæm er det vigtigste af porfyrinerne og findes i dets biologisk aktive form bundet til en række proteiner, såsom hæmoglobin, myoglobin, alle cytokromerne samt i enzymerne peroxidase og katalase.

Hæmsyntesen er hos raske reguleret ved negativ feedback af slutproduktet hæm på det første og hastighedsbegrænsende enzym, ALA-syntase. ALA-syntase kan let induceres ved øget hæmbehov. Dette forekommer ved administration af farmaka, hvis metabolisme er afhængig af CYP450 (Figur 1).

Under et akut porfyrianfald ses en markant stigning i urinkoncentrationen af ALA og PBG. Udskillelsen af ALA og PBG farver urinen rød efter henstand eller lyspåvirkning. De ikkeakutte former for porfyri medfører ikke koncentrationsstigning af ALA og PBG i urinen [1, 4, 7, 6].

RISIKOVURDERING

Mellem akutte anfald vil patienter med porfyri oftest opnå fuldkommen remission. Arvegangen er oftest autosomalt dominant med varierende, lav penetrans, hvorfor nogle patienter får flere anfald, andre kun et enkelt, og visse bærere af den genetiske defekt vil være asymptomatiske hele livet [7].

Thunell et al [6] har udviklet en metode til risikovurdering af den enkelte patient i forhold til et givent lægemiddel. Metoden danner grundlag for databasen www.drugs-porphyria.org [11], der henvender sig til sundhedspersonel. I databasen kan der foretages opslag på mere end 1.000 lægemidler.

Den enkelte patients risiko for at få et akut anfald kan inddeles i fem kategorier som angivet i Figur 2 [8]. Operationspatienter, der bærer anlægget for akut porfyri, vil som minimum falde inden for kategorien »sandsynligvis følsom« pga. faste, fysisk og psykisk stress samt mulig infektion, hvorfor særlig opmærksomhed på valg af lægemidler er afgørende.

Det enkelte lægemiddels porfyrinogene potentiale kategoriseres som vist i Figur 3. I databasen på [11] kan der foretages søgning på lægemidler enkeltvis eller på et lægemiddel i forhold til en given patients følsomhed.

ANÆSTESIMIDLERS PORFYRINOGENITET

European Porphyria Network (EPNET) er grundlagt af Generaldirektoratet for Sundhed og Forbrugere under EU-Kommissionen i 2007. EPNET’s formål er at forbedre livet for patienter med porfyri ved at forbedre diagnostik og behandling af disse sjældne sygdomme. EPNET består af 33 specialistcentre i 21 EU- og EU-kandidatlande, der samarbejder om en up to date-konsensusbaseret tilgang til håndteringen af patienter med porfyri.

Vedrørende generel anæstesi er der opnået konsensus om følgende: Intet lægemiddel er kontraindiceret under alvorlige eller livstruende omstændigheder, intet lægemiddel kan garanteres at være sikkert i alle situationer, patienter bør undgå forlænget fasteperiode både præ- og postoperativt, stress bør undgås ved effektiv præmedicinering og sufficient postoperativ analgesi, og postoperative komplikationer, især infektion, bør behandles aggressivt [9].

I Figur 4 angives nogle hyppigt anvendte lægemidler under den perioperative fase. Lægemidlerne, der er udvalgt af artiklens forfattere, er kategoriseret efter principperne fra [11]. For alle lægemidler i figuren er der foretaget søgning i databasen i forhold til en patient med »sandsynlig følsomhed«. Lægemidler, der er markeret med grøn og lysegrøn, kan altså trygt anvendes til en operationspatient med genetisk disposition for akut porfyri [11, 10]. Ad benzodiazepiner: Man har tidligere fejlagtigt antaget, at disses porfyrinogenitet var samstemmende for hele gruppen på linje med barbiturater [3, 11]. Der vides nu at være stor variation imellem benzodiazepiners porfyrinogenitet [2, 11].

Ad ketamin: Bør kun anvendes, når forholdene gør stoffet til førstevalgspræparat [2, 11, 12].

FOREBYGGELSE, MONITORERING OG BEHANDLING
AF ANFALD HOS OPERATIONSPATIENTER

Operationspatienter med akut porfyri bør som udgangspunkt ikke faste i længere tid end de obligatoriske seks timer. I fasteperioden gives der profylaktisk intravenøs glukose for at supprimere glukoneogenesen. Der indgives glukose 10% 100-150 ml/t, indtil patienten igen kan indtage føde per os. Psykisk stress dæmpes med grundig information om både indgreb og anæstesi. Præmedicin overvejes hos ængstelige patienter.

Milde porfyrianfald uden neurologiske symptomer behandles med intravenøs glukose 10% 125-200 ml/t, svarende til 300-500 g sukker/døgn. Behandlin-
gen fortsættes, indtil symptomerne er væk [3, 12].

Alvorlige anfald eller manglende effekt af glukose behandles med humant hæmin. Hæmininfusion bremser hæmsyntesen ved negativ feedback på det første enzym, ALA-syntase. Hæmin 3 mg/kg/døgn, højst 250 mg/døgn infunderes dagligt i op til fire døgn(på [15] anbefales 3 mg/kg/døgn, men i litteraturen er 3-4 mg/kg/døgn angivet [3]). Klinisk effekt på smerter og viscerale symptomer opnås efter 1-2 døgn. Effekten på evt. pareser og lammelser er dårligere. Biokemisk kan effekten monitoreres ved daglig måling af ALA- og PBG-koncentration i urinen, der falder med 50-75% allerede i første døgn og normaliseres efter fire døgn [3, 15].

Symptomatisk behandling af smerter sker med paracetamol, morfin og pethidin. Mod kvalme gives metoclopramid eller ondansetron. Ved takykardi og hypertension kan der gives små doser propranolol. Mod obstipation anvendes laktulose, og ved tarmparese anbefales neostigmin. Kramper behandles med diazepam [3, 15]. Tæt monitorering er vigtig og omfatter vitale værdier, neurologisk status – i særdeleshed proksimal muskelkraft, daglig elektrolytstatus samt blæreskanning. Ved påvirkning af vitale parametre eller bevidsthedsniveau bør patienten overflyttes til en intensivafdeling [2, 4, 15, 13].

KONKLUSION

Operationspatienter er udsat for flere porfyrinogene faktorer såsom faste, stress samt mulig infektion. Det er derfor af største vigtighed, at læger i almindelighed og anæstesilæger og kirurger i særdeleshed kender til porfyris genese og behandling samt anfaldsprofylakse, idet et ubehandlet porfyrianfald er forbundet med høj mortalitet [4].

Man bør aldrig ordinere ny medicin til en patient med akut porfyri uden først at have tjekket medicinens porfyrinogenitet ved at opsøge databasen på [11] samt de europæiske konsensusanbefalinger på [12], idet disse hjemmesider løbende opdateres med nyeste viden og nyeste konsensus på området. Som supplement hertil kan Dansk Porfyricenter med fordel kontaktes for råd og vejledning, idet al erfaring viser, at patientens interesse bedst tilgodeses, når lægemiddelordinationer sker i samråd mellem den ordinerende læge og en ekspert på området [10, 14].

Generelt anbefales det at udbrede kendskabet til og brugen af databasen på [11].

Databasen foreligger i norsk, svensk, engelsk og fransk udgave. I dansk sammenhæng er den lettest at anvende i den norske udgave. Databasen er opbygget på basis af ATC-systemet. Søgning kan foretages på såvel handelsnavn som generisk navn. Det bør dog understreges, at databasen er meget sensitiv, hvad angår stavemåde, og at det stærkt må anbefales kun at søge på generisk navn.

Derudover foreslås det, at der på anæstesiologiske og kirurgiske hospitalsafdelinger udfærdiges instrukser om den perioperative behandling af patienter med
porfyri med henvisning til [11] og Dansk Porfyricenter.

Korrespondance: Signe Schjelde, Jyllingevej 32, 1. tv., 2720 Vanløse.
E-mail: signe@samlerikkepaakuglepenne.dk

Antaget: 20. juni 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 15. september 2014

Interessekonflikter: ingen.