Anakinra til behandling af reumatoid artrit

Anakinra (Kineret) er en rekombinant human interleukin-1-receptorantagonist. Anakinra i kombination med methotrexat er registreret til behandling af aktiv reumatoid artrit, som ikke responderer tilstrækkeligt på behandling med methotrexat alene. Herudover er placeringen i det reumatologiske armamentarium ikke fastlagt. De foreliggende kliniske studier tyder på en moderat effekt på kliniske parametre hos ca. halvdelen af patienterne. De foreløbige radiologiske data viser en reduktion i progression i strukturel skade, især mht. ledspalteafsmalning. Behandlingen er generelt veltolereret, men medfører en øget risiko for alvorlige infektioner og reaktion på injektionsstedet. På grund af mangel på erfaringer med langtidsvirkninger og bivirkninger anbefales indrapportering af effekt og bivirkninger til den danske database for biologiske behandlinger ved reumatiske sygdomme.

Reumatoid artrit (RA) er en kronisk inflammatorisk sygdom af ukendt ætiologi karakteriseret ved synovial inflammation og leddestruktion. Leddestruktionen er delvist et resultat af degradering af ekstracellulære matrixkomponenter betinget af proteolytiske enzymer, herunder matrixmetalloproteinaser (MMP) og prostaglandin E2 (PGE2 ). Produktion af MMP og PGE2 induceres af de proinflammatoriske cytokiner, hvor interleukin-1 (IL-1) og tumour necrosis factor-α (TNF-α ) menes at spille en central rolle [1].

IL-1 er et meget potent cytokin, der er aktivt i små koncentrationer (picogram/ml), og kun få cellulære receptorer skal besættes for udløsning af et respons [1]. IL-1 består af de to proinflammatoriske molekyler IL-1α og IL-1β . Specifik regulering af IL-1 involverer naturlige mekanismer, der inkluderer opløselige IL-1-receptorer, anti-IL-1-antistoffer og IL-1-receptorantagonist (IL-1ra) [2]. IL-1ra produceres i inflammationsaktive celler, herunder af makrofager i pannusvævet ved RA [3]. Der er imidlertid en utilstrækkelig produktion af IL-1ra til at modsvare den øgede IL-1-produktion, hvorved der opstår ubalance mellem IL-1- og IL-1ra-niveauet, og den proinflammatoriske effekt af IL-1 bliver dominerende. IL-1 bidrager til inflammation, knogleresorption og bruskdestruktion, mens indgift af IL-1ra i dyreeksperimentelle studier især reducerer bruskdestruktion og knogleresorption, dvs. de erosive og destruktive processer ved RA [1, 4]. Den biologiske relevans af in vivo-hæmning af IL-1 understøttes af, at IL-1ra-behandling af patienter med RA medfører en reduktion i antallet af mononukleære celler i synovialismembranen [5].

Anakinra er en human rekombinant IL-1ra, der blokerer de biologiske virkninger af IL-1α og IL-1β gennem kompetitiv hæmning af receptorbindingen af IL-1α og IL-1β .

Anakinra repræsenterer et nyt biologisk antireumatikum og slutter sig dermed til de allerede introducerede TNF-α -hæmmere.

Kemi

Anakinra er human IL-1ra fremstillet ved rekombinant DNA-teknik i Escherichia coli (E. coli). Naturligt forekommende IL-1ra er et 22 kDa-glykosyleret protein, mens rekombinant IL-1ra er et 17 kDa, ikkeglykosyleret protein, som adskiller sig fra nativ IL-1ra ved tilføjelsen af N-terminal methionin.

Farmakodynamik

Anakinra neutraliserer den biologiske aktivitet af IL-1α og IL-1β ved en selektiv, kompetitiv hæmning af bindingen til IL-1 type 1-receptoren. Herved hæmmes de reaktioner, som fremkaldes af IL-1, herunder opregulering af en række proinflammatoriske mekanismer og molekyler.

Farmakokinetik

Biotilgængeligheden ved subkutan injektion er ca. 95%. Absorptionsprocessen er hastighedsbestemmende for eliminationen fra plasma. Maksimal plasmakoncentration opnås 3-9 timer efter subkutan injektion af doser på 1-2 mg/kg, og halveringstiden varierer fra 3 timer til 9,5 timer. Eliminationshastigheden fra plasma stiger med stigende kreatinin-clearance og kropsvægt [6].

Indikationer

I Europa er vurderingen fra EMEA [6], at anakinra i kombination med methotrexat er indiceret ved aktiv RA, som ikke responderer tilstrækkeligt på behandling med methotrexat alene [7] Ib (Fig. 1 ). I USA kan anakinra anvendes såvel alene som i kombination med methotrexat [7, 9] Ib.

Effekt og sikkerhed ved kombination af anakinra og andre antireumatika end methotrexat er utilstrækkeligt undersøgt [10] IV.

Anakinra bør ikke gives sammen med etanercept pga. risikoen for alvorlige infektioner [11, 12] IV.

Anakinras placering i den remissionsinducerende behandling af RA er ikke afklaret ud fra den foreliggende evidens. Det foreslås derfor, at der indtil yderligere undersøgelser foreligger, tages udgangspunkt i mindstekravene i de vejledende retningslinjer for anvendelsen af TNF-α -hæmmende behandling [13].

Kliniske studier
Anakinra i monoterapi

Effekten af anakinra ved behandling af svær, aktiv RA er undersøgt i et 24 ugers europæisk multicenterstudie [9]. I alt 472 patienter blev efter randomisering behandlet i en af fire grupper: 30 mg IL-1ra/dag (n = 119), 75 mg IL-1ra/dag (n = 116), 150 mg IL-1ra/dag (n = 116) eller placebo (n = 121) administreret subkutant en gang daglig.

Undersøgelsens primære effektmål var andelen af patienter, som opfyldte det sammensatte American College of Rheumatology (ACR)-respons (mindst 20% forbedring i antallet af både hævede og ømme led, samt mindst 20% forbedring af tre af følgende: patientens smertevurdering, patientens vurdering af sygdomsaktivitet, lægens vurdering af sygdomsaktivitet, patientens funktionsniveau og C-reaktivt protein [CRP]) efter 24 ugers behandling. Herudover blev ni sekundære kliniske effektmål vurderet, og der blev foretaget røntgenundersøgelse af hænder og fødder ved start og afslutning af undersøgelsen.

Efter 24 ugers behandling viste de tre behandlingsgrupper samlet set et sammensat ACR-respons, der var signifikant forskelligt fra placeboresponset (p = 0,020), mens det kun var gruppen, der var blevet behandlet med 150 mg IL-1ra/dag (43%, p = 0,014), der betragtet alene opnåede et sammensat ACR-respons, der var signifikant forskelligt fra placeboresponset (27%) [9] Ib. For de sekundære kliniske effektmål blev der ikke fundet signifikante forskelle på behandl ingsgruppen og placebogruppen for følgende: varighed af morgenstivhed (150 mg og 30 mg IL-1ra/dag), antal ømme/hævede led samt patientens vurdering af sygdomsaktivitet (75 mg og 30 mg IL-1ra/dag) og patientens vurdering af smerte (75 mg IL-1ra/ dag) [9] Ib.

Den kliniske effekt af IL-1ra bedømt ved antal ømme/hævede led, patientens smertevurdering samt vurdering af sygdomsaktivitet var dosisafhængig og viste den største ændring under de første seks ugers behandling og det maksimale behandlingsrespons efter 12-16 ugers behandling [9] Ib. For CRP var det maksimale fald i den første uge. Den kliniske effekt af behandlingen blev fastholdt efter yderligere 24 ugers behandling [14] Ib.

For de tre behandlingsgrupper betragtet samlet medførte anakinrabehandling en signifikant nedsættelse af den radiologiske progression [9, 15] Ib. Især blev der fundet en reduktion i progressionen af ledspalteafsmalning [15] Ib, hvilket kunne antyde, at anakinra især virker beskyttende over for tab af bruskoverflade [15].

Anakinra i kombinationsbehandling med methotrexat

Methotrexat er det mest anvendte konventionelle disease modifying anti-rheumatic drug (DMARD) til behandling af RA. Methotrexat anvendes i kombinationsbehandling med TNF-α -hæmmerne etanercept og infliximab [16]. Kombinationsbehandling med methotrexat og IL-1ra er undersøgt i et 24-ugers multicenterstudie med 419 patienter med moderat til svær aktiv RA trods behandling med methotrexat 15-25 mg/ uge gennem mindst seks måneder [7]. Patienterne blev rekrutteret fra 36 centre i USA, Canada og Australien. Methotrexatbehandlingen blev suppleret med daglig subkutan injektion af anakinra (0,04 mg/kg (n = 63); 0,1 mg/kg (n = 74); 0,4 mg/kg (n = 77); 1,0 mg/kg (n = 59); 2,0 mg/kg (n = 72)) eller placebo (n = 74).

Undersøgelsens primære effektmål var andelen af patienter, som opnåede et ACR 20-respons efter 12 ugers behandling. Sekundære effektmål omfattede ACR 20-respons efter 24 ugers behandling samt ACR 50- og ACR 70-respons samt ændringer i individuelle ACR-komponenter, efter 12 ugers og 24 ugers behandling. Definitionen af ACR-respons i dette svarer ikke til definitionen i monoterapistudiet [9], hvorfor en umiddelbar sammenligning af de to studier ikke er mulig.

I undersøgelsen blev der efter 12 ugers behandling vist et statistisk signifikant ACR 20-dosis-respons for de fem anakinradoser (p = 0,001) sammenlignet med placebo. ACR 20-responsraten ved 1,0 mg IL-1ra/kg (46%, p = 0,001) og ved 2,0 mg IL-1ra/kg (38%, p = 0,007), var begge signifikant større end placeboresponset (19%) [7] Ib. Der blev efter 12 ugers behandling ikke opnået statistisk signifikans med hensyn til de sekundære effektmål: lægens vurdering, patientens smertevurdering (1,0 mg IL-1ra/kg), antallet af ømme led (1,0 mg og 2,0 mg IL-1ra/kg) eller varigheden af morgenstivhed (2,0 mg IL-1ra/kg) Ib. De patienter, som blev behandlet med IL-1ra i doser på 1,0 mg og 2,0 mg/kg, havde begyndende respons efter 2-4 ugers behandling, og den største andel af patienterne viste et ACR 20-respons efter 12 ugers behandling. ACR 20-responset for IL-1ra-doser på 1,0 mg og 2,0 mg/kg blev fundet stabilt over en 24-ugers-behandlingsperiode. ACR 50 og ACR 70 blev opnået hos 19% (24%) henholdsvis 5% (10%) af patienterne behandlet med 1,0 mg IL-1ra/kg i 12 uger (24 uger); 4% (0%) af patienterne behandlet med placebo. De radiologiske data fra undersøgelsen er hidtil ikke publiceret.

Kontraindikationer og forsigtighedsregler

Overfølsomhed over for anakinra, et eller flere af hjælpestofferne eller proteiner fra E. coli kontraindicerer brug af anakinra.

De foreliggende undersøgelser indikerer, at der er en øget risiko for infektioner, herunder alvorlige infektioner, ved behandling med anakinra. Behandling med anakinra skal derfor ikke indledes og igangsat behandling skal pauseres i tilfælde af alvorlig infektion [7, 9] A. Genoptagelse af anakinrabehandling skal først ske når infektionen er færdigbehandlet (D).

Anakinra er ligeledes kontraindiceret hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance< 30 ml/min) (D).

Forsigtighedsregler

Sikkerheden ved anvendelse af anakinra ved behandling af RA er ukendt eller utilstrækkeligt undersøgt blandt andet på følgende områder:

• lymfomer, lymfoproliferative og maligne sygdomme

• infektioner, herunder specielt tb og svampeinfektioner

• graviditet og/eller amning

• kombinationsbehandling med biologiske stoffer, herunder TNF-α -hæmmere (kombinationsbehandling med anakinra og etanercept har givet anledning til øget forekomst af alvorlige infektioner [11] IV)

• vaccination med levende, svækket vaccine

• behandling af børn og unge under 18 år

• behandling af patienter, som har tb i anamnesen eller latent tb, hvor behandling mod tb ikke kan gennemføres.

Interaktioner

I de foreliggende kliniske undersøgelser er der ikke registreret interaktioner mellem anakinra og non-steroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID), glukokortikoider eller methotrexat. Foreløbige resultater vedrørende kombinationsbehandling med anakinra og eternacept tyder på en øget incidens af alvorlige infektioner [11, 12] IV.

Bivirkninger

De foreliggende kliniske undersøgelser viser, at IL-1ra-behandling tolereres godt hos patienter med RA [7, 9, 14] Ib.

Mere end 4.500 personer, heraf mere end 2.000 patienter med RA, har været i behandling med IL-1ra, nogle i op til fem år [17].

Den almindeligste bivirkning er reaktion på injektionsstedet, som især rapporteres at debutere i løbet af de første 30 behandlingsdage [14] Ib, og som for anakinradoser på 1-2 mg/kg er fundet hos 63-64% (placebo 28%) [7] Ib. Injektionsreaktioner præsenterer sig sædvanligvis som et lokaliseret kløende erytem, der i almindelighed er mildt og forbigående. Injektionsreaktionerne er i reglen ikke behandlingskrævende og svinder hos de fleste patienter under fortsat behandling [7, 9] Ib; [18] A. Symptomatisk behandling kan være indiceret.

Almindelige bivirkninger er endvidere hovedpine (anakinra 14-34%, placebo 15%) og abdominalsmerter (anakinra 6%, placebo 1%) [7] Ib.

Udvikling af leukopeni (leukocyttal ≤ 3,0 × 109 /l) ses hos ca. 1% af de behandlede. Leukopenien har ikke haft sammenhæng med feber, infektion eller dosis [7] Ib og er fundet at remittere spontant efter seponering. Neutropeni (neutrofiltal < 1,5 × 109 /l) ses hos 2,4% af patienterne (placebo 0,4%) D.

Hyppigheden og sværhedsgraden af bivirkninger ved kombinationsbehandling med methotrexat har ikke været forskellig fra fundene i undersøgelser af anakinra givet som monoterapi.

Anakinra medfører en øget forekomst af alvorlige infektioner [9] Ib. Hyppigheden af alvorlige infektioner, herunder cellulitis, pneumoni samt infektioner i knogler og led er angivet til 1,8% mod 0,7% hos placebobehandlede [6] IV. Risikoen for alvorlig infektion er højere hos patienter i behandling med kortikosteroider eller med tidligere tilfælde af astma eller pneumoni [19] IV.

Der er ikke rapporteret om malign sygdom eller dødsfald med sikker relation til anakinrabehandling ved RA [7, 9, 14] Ib.

Hos enkelte patienter udvikles der antistoffer mod anakinra. Forekomst en er muligvis associeret med reaktioner på injektionsstedet, men uden observeret sammenhæng med andre bivirkninger eller effekt [7, 12] Ib.

Dosis og pris

Anakinra indgives ved én daglig subkutan injektion, helst på samme tidspunkt af dagen og med skiftende injektionssteder. Daglig dosis er 100 mg, som distribueres i fyldte injektionssprøjter klar til brug.

Anakinra leveres i pakninger med syv sprøjter a 100 mg (pris pr. pakke: 2.467 kr.).

Monitorering

Langtidseffekten samt langtidsbivirkningerne ved anakinrabehandling kendes ikke. Dette gør, at der må udvises forsigtighed ved behandlingsstart, kontrol samt stillingtagen til fortsat behandling. For at sikre hurtig og effektiv opsamling af viden bør data vedrørende effekt og bivirkninger indrapporteres til den danske database for biologiske behandlinger [13]. Monitoreringen af patienterne bør inkludere: de individuelle ACR-komponenter samt især anamnese, klinisk og biokemisk undersøgelse med henblik på at opspore og udelukke infektion, malign sygdom, nyreinsufficiens og graviditet. Såfremt der efter 8-16 ugers behandling er tegn på effekt bedømt på disse parametre, kan behandlingen fortsættes (D), i modsat fald seponeres den.

Behandlingen bør iværksættes og kontrolleres af en speciallæge med særligt kendskab til diagnostik og behandling af RA.

Konklusion

Den humane IL-1ra anakinra viser en moderat klinisk effekt hos ca. halvdelen af patienterne med aktiv RA, der tidligere har haft utilstrækkelig effekt af methotrexat alene. De foreløbige radiologiske data viser en reduktion i progressionen af strukturelle skader, især med hensyn til ledspalteafsmalning. Supplerende data herom for de udførte undersøgelser afventes.

Anakinras placering i det reumatologiske armamentarium er ikke afklaret. Der er behov for yderligere kendskab til effekt og sikkerhed. For at sikre en optimal anvendelse af anakinra ved behandling af patienter med RA anbefales indrapportering af data vedrørende anakinrabehandling til den danske database for biologiske behandlinger.

Korrespondance: Anne Gitte Rasmussen Loft, Medicinsk Afdeling, Vejle Sygehus, DK-7100 Vejle. E-mail: agloft2000@yahoo.dk

Antaget den 27. juni 2003.

Århus Universitetshospital, Århus Kommunehospital, Reumatologisk Afdeling U.