Angiogenetiske faktorer kan bruges ved mistanke om svangerskabsforgiftning

Præeklampsi komplicerer ca. 7% af alle graviditeter [1] og er medvirkende til 16% af den maternelle mortalitet i den vestlige verden [2]. Den ætiologiske baggrund er fortsat ukendt, men de patofysiologiske
teorier tager i dag udgangspunkt i en ufuldstændig implantation af placenta, hvilket fører til inflammatorisk respons og dysfunktion af endotelet [3].

Præeklampsi defineres fortsat som nyopstået hypertension (systolisk blodtryk > 140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 90 mmHg) og proteinuri (0,3 g/24 timer) [1]. Hertil kommer varierende grader af symptomer og gradering af blodtryk, symptomer og biokemi; jo sværere tilstanden er, desto større er risikoen for komplikationer som eklampsi, intrakraniale blødninger, føtal væksthæmning, moderkageløsning og dødfødsel. Derfor følges kvinder, der udviser symptomer på præeklampsi, tæt i klinikken [4].

I de fleste tilfælde udvikler præeklampsien sig ikke ud over let hypertension og proteinuri uden komplikationer for hverken moder eller barn; forudsigeligheden af dette er dog fortsat en klinisk udfordring. Ingen metode har på nuværende tidspunkt vist sig velegnet, idet de har en lav prædiktiv værdi eller måler på allerede opståede organskader [5, 6]. Hvis kvinderne kan risikovurderes bedre, og antallet af falskt positive diagnoser dermed nedsættes, vil man både kunne målrette behandlingen og spare mange kvinder for unødig bekymring og undersøgelser.

I de seneste år har flere studier vist en sammenhæng imellem de pro- og antiangiogenetiske faktorer og præeklampsi [1, 3, 7]. Disse proteiner omfatter blandt andre placental growth factor (PlGF) og soluble fms-like tyrosin kinase 1 (sFlt-1).

Ved præeklampsi ses sænkede koncentrationer af PlGF, som er en angiogenetisk faktor fra vascular endothelial growth factor (VEGF)-familien. Det frigives i graviditeten fra de invaderende trofoblastceller. PlGF binder til VEGF-receptorer, som sidder på endotelvævet og hjælper med opbygning og opretholdelse af endotelet i den maternelle/føtale barriere.

sFlt-1 er en VEGF-receptor, der mangler det transmembrane og cytosolære domæne og derfor er frit i plasma. Ved bl.a. præeklampsi ses forhøjet niveau af sFlt-1, der således binder til PlGF, som herved forhindres i at aktivere de endotelbundne VEGF-receptorer [8]; denne nedsatte stimulering fører til endotelial dysfunktion i form af hypertension og glomerulær dysfunktion i form af proteinuri (histologisk ses klassisk glomerulær endoteliose), som karakteriserer præeklampsi [9, 10] (Figur 1).

Vi har gennemgået litteraturen systematisk for studier, hvor man har undersøgt sammenhængen mellem diagnosticeringen af præeklampsi samt den efterfølgende udvikling af syndromet og de angiogenetiske faktorer, PlGF og sFlt-1/PlGF-ratio , med henblik på den kliniske anvendelighed.

DIAGNOSTICERING

Generelt ses det, at diagnosen præeklampsi er relateret til en lavere PlGF-koncentration og en højere sFlt-1/PlGF-ratio end i normale graviditeter [11-23] (Tabel 1). I to studier har man ikke kunnet påvise denne forskel [24, 26], hvilket kan tilskrives små populationer i disse studier.

Inddelingen af syndromet er forskellig i de enkelte studier, det gælder sværhedsgrad af symptomerne, organpåvirkning og tidspunkt for symptomdebut eller forløsning med en skæringsgrænse ved både 32 og 34 uger. I seks studier har man undersøgt, om de angiogenetiske faktorer kan bruges til at differentiere imellem kvinder med sen og tidlig præeklampsi. Generelt har man fundet, at jo tidligere symptomdebut, des større forskel er der i de angiogenetiske faktorer [18, 19, 21, 26, 28, 29]. I to studier har man også fundet, at der er en direkte korrelation imellem lavere PlGF-koncentration, højere sFlt-1/PlGF-ratio og tidligere symptomdebut (r = 0,39, r = 0,55 for PlGF) (r = -0,56 for sFlt-1-PlGF) [18, 21]. Sensitiviteten og specificiteten for målingerne synes generelt at være højest for prædiktionen af præeklampsi med tidlig debut (Tabel 2) [11, 25, 30]. Kun i tre studier [16, 19, 21] har man undersøgt brugen af de angiogenetiske faktorer til inddeling i forhold til syndromets sværhedsgrad og komplikationer. Mens man i det ene studie [16] fandt en sammenhæng mellem sværhedsgraden af syndromet og lavere PlGF-koncentration hos kvinder med svær præeklampsi end hos kvinder med let præeklampsi, kunne man i de to andre studier [19, 21] ikke finde denne sammenhæng.

Til diagnosticering af præeklampsi viser studierne generelt en høj sensitivitet og specificitet for målingerne af PlGF-koncentration og sFlt-1/PlGF-ratio (Tabel 2). I et studie [17] har man valgt at fiksere specificiteten på 95% og opnåede hermed en sensitivitet på 29% for sFlt-1/PlGF-ratio og 36% for PlGF-koncentration. Mens man i de fleste studier arbejder med en enkelt skæringsværdi eller en optimering i forhold til sensitivitet og specificitet, har Verlohren et al [11] lavet en todelt skæringsværdi for sFlt-1/PlGF-ratio. Chappell et al [29] lavede for PlGF-koncentration ligeledes en todelt skæringsværdi og inddelte dermed kvinderne i tre grupper. Målingerne på de meget lave PlGF-koncentrationer gav som hos Verlohren et al [11] en højere specificitet på bekostning af en lavere sensitivitet.

KOMPLIKATIONER

Studierne viser alle en signifikant forskel i PlGF-koncentration og sFlt-1/PlGF-ratio hos kvinder, som senere fik komplikationer i form af svær præeklampsi med organpåvirkning, HELLP-syndrom, eklampsi, dissemineret intravaskulær koagulation, hjerneblødninger, abruptio placentae, lungeødem, nyresvigt, small for gestational age < 10-percentil, nedsat umbilikalflow og interuterin fosterdød, eller som fik igangsat fødslen eller fik foretaget kejsersnit på grund af udvikling i symptomerne på præeklampsi [15, 27-29]. Flere af studierne viser en øget oddsratio for udvikling af komplikationer i forbindelse med en præeklampsidiagnose [15, 27, 28], hvilket er tydeligst ved de tidlige graviditetskomplikationer. For komplikationer omkring terminen synes enkelte studier ikke at kunne vise nogen forskel [27].

DISKUSSION

Præeklampsi er et heterogent syndrom, og den store forskelligartethed besværliggør en samlet diagnose med ensartet udvikling og prognose. Kvinder med symptomer på præeklampsi bliver på nuværende tidspunkt undersøgt flere gange om ugen [4], og formålet med disse kliniske og parakliniske undersøgelser er at fastslå, om der er organpåvirkning, og vurdere, om sygdommen udvikler sig i en retning, der kræver umiddelbar forløsning. Metoderne er ikke optimale, da de enten er tertiære, dvs. måler på allerede opståede organskader, eller har en lav sensitivitet og specificitet [5, 6]. Ud fra et forsigtighedsprincip er der
derfor mange kvinder, som ender med falsk positive resultater. Da forløsning stadig er den eneste kur mod præeklampsi, er valget af handling oftest en afvejning imellem moderens og barnets velbefindende. Dage kan være afgørende for morbiditets- og mortalitetsrisikoen hos den nyfødte, men kan samtidig lede til en uønsket udvikling i sygdommen hos moderen. Der er derfor et behov for prædiktive målinger, som har højere sensitivitet og specificitet. Samtidig skal testen være let at udføre. Måling af de angiogenetiske faktorer PlGF og sFlt-1/PlGF-ratio lever op til det krav.

Ifølge de danske kliniske retningslinjer [4] inddeles præeklampsi efter graden af symptomer i en svær og en mild form. Lav gestationsalder (< 34 uger) øger risikoen for maternelle komplikationer med op til 20 gange i forhold til præeklampsi ved termin [1] og har samtidig en betydning for den neonatale mortalitet og morbiditet. Kvinder med debut før uge 34 behandles således i dag på samme måde som kvinder med svære symptomer og bliver som oftest indlagt med henblik på stabilisering eller forløsning. Mens man i flere studier har beskæftiget sig med gestationsalder ved debut, er det et fåtal af studierne, hvor man har undersøgt forskellen mellem kvinder, som får svær præeklampsi, og kvinder, der får mild præeklampsi. Om der kan ses en forskel mellem de to grupper, er man uenige om i studierne [16, 19, 21].

De angiogenetiske faktorer kan ud over vurdering af, hvilke kvinder der vil få klinisk præeklampsi, også bruges til vurdering af, om kvinderne får komplikationer uafhængigt af andre risikofaktorer såsom alder, vægt, rygning og systolisk blodtryk før graviditeten [15, 27].

IMPLEMENTERING I DET DANSKE SUNDHEDSSYSTEM?

Måling af PlGF-koncentration og sFlt-1/PlGF-ratio har bedre diagnostisk og prædiktiv værdi end de nuværende metoder [15, 27]. sFlt-1/PlGF-ratio er bedre til skelnen mellem kvinder med og kvinder uden præeklampsi end PlGF-koncentrationen alene [11, 14, 17, 19, 28, 30] (areal under kurven for receiver operating characteristic kan ses i Tabel 1). På samme måde er sensitiviteten og specificiteten højere ved målinger af sFlt-1/PlGF-ratio end ved måling af PlGF-koncentration. Grunden til det menes at være, at sFlt-1/PlGF-ratio angiver den totale angiogenetiske balance.

På trods af de bedre resultater ved måling af sFlt-1/PlGF-ratio er der fordele ved kun at måle PlGF-koncentration. sFlt-1 dannes i andre endoteler end det placentale, og anden endotelskade vil derfor give øgede sFlt-1-værdier og risiko for falsk forøget sFlt-1/PlGF-ratio. Samtidig kan ændringer i PlGF-koncentrationen måles allerede fra starten af andet trimester [7]. Således kan eventuelle problemer og komplikationer opspores allerede inden sFlt-1-niveauet begynder at ændre sig.

En dobbelt skæringsværdi, som Verlohren et al [11] opstiller, synes at tilfredsstille ønsket om en høj sensitivitet og specificitet. Kvinderne inddeles således i tre grupper på baggrund af deres resultater (Figur 2): 1) En lavrisikogruppe, som vil kunne vente til næste graviditetsundersøgelse omkring to uger senere, 2) en intermediær gruppe, som, hvis resultaterne af en paraklinisk undersøgelse ikke er patologiske, skal komme til ambulant besøg noget oftere, f.eks. hver 5.-7. dag, og 3) en højrisikogruppe, som indlægges eller følges tæt ambulant.

Kvinder med påvirkede parakliniske resultater
vil automatisk høre til højrisikogruppen, på samme måde som det er tilfældet i dag.

Vi kan på nuværende tidspunkt ikke opsætte en specifik skæringsværdi, som skal definere risikogrupperne. Det skyldes først og fremmest, at der endnu ikke er konsensus om, hvilken platform der bruges til analyse af målingerne, og dermed heller ikke om, hvorvidt der skal måles på serum [14] eller plasma [28, 29]. Ved fastsættelse af værdierne er det væsentligt, at specificiteten og sensitiviteten bliver så høj som muligt, uden man skaber en stor intermediær gruppe. Hos Verlohren et al [11] var 7% af casene og 5,5% af kontrolpersonerne fordelt til intermediærgruppen pga. målinger, der blev foretaget før graviditetsuge 34.

KONKLUSION

Måling af de angiogenetiske faktorer PlGF og sFlt-1/PlGF-ratio kan bruges klinisk i diagnosticering og risikovurdering af kvinder, der har symptomer på præeklampsi. Før det kan implementeres fuldt ud, skal der laves større studier, hvor man fastsætter og validerer skæringsværdier imellem tre risikogrupper, hvilket vil være bestemmende for den videre observation og behandling af kvinderne. På trods af dette synes der allerede at være flere validerede metoder, der med tiden kan implementeres i et dansk system.

Korrespondance: Mille Kyhn Andrea, Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet,
Københavns Universitet, Blegdamsvej 3B, 2200 København N.
E-mail: jcn135@alumni.ku.dk

Antaget: 23. februar 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 25. maj 2015

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelig sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk