Angiotensinkonverterende enzym hæmmer-behandling og kronisk iskæmisk hjertesygdom - nye indikationer?

Offentliggørelsen af EUROPA-studiet [1] gør det rimeligt endnu engang at vurdere indikationerne for angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hæmmerbehandling til patienter med kronisk iskæmisk hjertesygdom.

Baggrunden for EUROPA-studiet var, bl.a. eksperimentelle undersøgelser, der har sandsynliggjort en »vaskuloprotektiv effekt« af ACE-hæmmere med bedring af den koronare endotelcellefunktion samt antiproliferative og tilsyneladende antiaterosklerotiske effekter. Hertil kommer eksperimentelle data og kliniske undersøgelser, der har vist muligheden for med ACE-hæmmere at reducere venstre ventrikel-volumen og venstre ventrikel-masse; der er desuden vist en positiv virkning på venstre ventrikel- og arterievægsremodellering samt dokumenterede kliniske effekter i longitudinale undersøgelser med påvist reduktion i antallet af kardiovaskulære events hos patienter med ekkokardiografisk påvist systolisk venstre ventrikel-dysfunktion, uddrivningsfraktion (EF) ≤40%.

HOPE-undersøgelsen, der blev publiceret i 2000 [2] synes at dokumentere gunstige kliniske effekter på de primære composite end-points , ligesom totalmortaliteten blev signifikant reduceret - men til trods herfor er ACE-hæmmer-behandling ikke implementeret i samme omfang som f.eks. behandling med aspirin, statiner og/eller betablokkere i den sekundære profylaktiske behandling efter akut myokardieinfarkt (AMI) [3].

EUROPA-studiet omfattede 13.655 patienter med dokumenteret kronisk iskæmisk hjertesygdom, hvoraf 64% havde haft tidligere myokardieinfarkt, 61% havde fået angiografisk verificeret koronaraterosklerose, og 55% var tidligere blevet koronar-revaskulariseret. Efter en indkøringsperiode på fire uger, i hvilken alle patienter modtog ACE-hæmmeren perindopril, kunne 12.218 patienter efterfølgende randomiseres til at modtage perindopril 8 mg × 1 daglig (6.110 patienter), mens 6.108 patienter fik placebo som tillæg til »konventionel behandling«. Gennemsnits followuptid var 4,2 år, og det primære endepunkt var kardiovaskulær død, myokardieinfarkt eller hjertestop. Statistiske analyser var efter intention to treat.

De patienter, der var inkluderet i EUROPA-studiet var såkaldt lavrisikopatienter, idet der var tale om patienter ned til 18-års-alderen, uden klinisk tegn på hjerteinsufficiens og med en relativ lav forekomst af diabetes mellitus (forekomst ca. 12%).

Undersøgelsesresultater

Blandt en population med en gennemsnitsalder på 60 år, hvoraf 85% var mænd, kunne det konstateres, at 603 (10%) på placebobehandling og 488 (8%) på perindoprilbehandling nåede det primære endepunkt, hvilket betyder en 20%'s relativ risikoreduktion (95% konfidensinterval (CI) 9-29, p = 0,0003). »Den konventionelle behandling« var ens i de to sammenlignede grupper og bestod bl.a. af 92% trombocythæmmerbehandling, 62% betablokkerbehandling og 58% lipidsænkende behandling. Den påviste forskel var konsistent i alle prædefinerede subgrupper og vedrørende sekundære endepunkter.

Forfatterne til artiklen konkluderer, at hos patienter med stabil koronar hjertesygdom uden klinisk tegn på hjerteinsufficiens kan perindoprilbehandling bedre prognosen signifikant, og det anføres, at 50 patienter skal behandles i en periode på op til fire år for at forebygge en major kardiovaskulær episode (number neded tol treat = 200). Af denne grund foreslås det, at: »behandling med perindopril som tillæg til konventionel medicinsk behandling bør overvejes til alle patienter med koronar hjertesygdom«.

Kommentarer

I såvel nationale som internationale rekommandationer anbefaler man i dag behandling med ACE-hæmmer-præparat til: 1) patienter med post-AMI-venstre ventrikel-dysfunktion og EF ≤40%, 2) patienter, der i forløbet af et akut myokardieinfarkt får forbigående venstresidig hjertesvigt og behov for diuretisk behandling uanset ekkokardiografisk målt EF, og 3) patienter med kronisk hjertesvigt og diuretikabehov (permanent eller forbigående).

Hertil kommer, at et tiltagende antal kardiologer gennem de seneste år med udgangspunkt i HOPE-studiet [2] har givet ACE-hæmmer-præparat efter såkaldte HOPE-kriterier, dvs. til patienter, der er ældre end 55 år og har dokumenteret iskæmisk hjertesygdom, perifer aterosklerotisk karsygdom og/ eller tidligere apopleksi, specielt hvis blodtrykket (BT) var > 130/85 mmHg. Herudover er det givet til patienter med diabetes mellitus og mindst én anden risikofaktor.

I EUROPA-studiet havde en stor del af patienterne efter nugældende kriterier behandlingskrævende hypertension (25-30%).

I nyere studier, bl.a. [4], er det vist, at prævalensen af diabetes mellitus blandt patienter med myokardieinfarkt er op imod 50%. Med disse oplysninger som baggrund, synes der at være tiltagende evidens for, at i det mindste højrisikopatienter med kronisk iskæmisk hjertesygdom og efter overstået AMI er kandidater til ACE-hæmmer-behandling.

I HOPE-studiet [2, 3] syntes gevinsten først og fremmest at være til stede hos patienter med et BT > 130/85 mmHg. Hvad angår EUROPA-studiet kunne det være interessant at få oplysninger om, i hvilket omfang perindoprilgevinsten kunne relateres til udgangsblodtryksværdier. EUROPA-studiets resultater understøtter såvel eksperimentelle som kliniske undersøgelser, ikke mindst HOPE-undersøgelsen [2, 3] og fastslår værdien af årelang ACE-hæmmer-behandling til (udvalgte?) patienter med kronisk stabil koronarkarsygdom. I hvilket omfang ACE-hæmmer-behandling bør rekommanderes generelt til denne population, synes EUROPA-studiet imidlertid ikke at give det endelige svar på.

Patienter med kronisk iskæmisk hjertesygdom (og/eller perifer aterosklerotisk karsygdom, tidligere stroke eller postbypasshjertekirurgi) og et BT ≤130/85 mmHg, normal EF, ingen tegn på kronisk hjerteinsufficiens og uden diabetes mellitus bør næppe generelt tilbydes årelang ACE-hæmmer-behandling efter vor nuværende viden, bl.a. ikke i forhold til forventet omkostningseffektivitet.

Lilteratur

1. The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782-8.
2. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin converting enzyme inhibitor, Ramipril on cardiovascular events in high risk patients (HOPE-study). N Engl J Med 2000;342:145-53.
3. Otterstad JE, Sleight P. The HOPE study: comparison with other trials of secondary prevention. Eur Heart J 2001;22:1307-10.
4. Norhammer A, Tenerz Å, Nielsson G et al. Glucose metabolism in patient s with acute myocardial infarction and no previous diagnosis of diabetes mellitus: a prospective study. Lancet 2002;359:2140-4.