Ankyloserende spondylitis er associeret med øget kardiovaskulær morbiditet og mortalitet

Ankyloserende spondylitis er en systemisk inflammatorisk sygdom, der primært afficerer det aksiale skelet. Sygdommen er associeret med øget kardiovaskulær morbiditet og mortalitet og morbiditet. Dette tilskrives strukturelle forandringer i hjertet og aterosklerose sekundært til inflammation. Betydningen af traditionelle kardiovaskulære risikofaktorer og antiinflammatorisk behandling er uklar. Tumornekrosefaktorhæmmere synes at øge kolesterolniveauet. En vurdering af den kardiovaskulære risiko bør overvejes hos den enkelte patient. Håndtering af kardiovaskulære risikofaktorer bør følge almindelige retningslinjer.

Ankyloserende spondylitis (AS) er en kronisk systemisk inflammatorisk sygdom, der primært afficerer det aksiale skelet inkl. sakroiliakaleddene. Ofte er der affektion af perifere led og senetilhæftninger, og inflammation i ekstraskeletale væv forekommer også, f.eks. i form af iridocyklitis. Patienterne er plaget af smerter og stivhed i bevægeapparatet og af tiltagende rygkrumhed. Patogenesen er langtfra afklaret, men den inflammatoriske aktivitet, der er central for udviklingen af AS, er associeret med øget forekomst af en række cytokiner, bl.a. tumornekrosefaktor (TNF)-alfa, interleukin (IL)-6 og vaskulær endotelial vækstfaktor (VEGF) [1]. AS behandles med antiinflammatoriske lægemidler, primært nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAIDs) og TNF-hæmmere.

Inflammation spiller en central rolle i udviklingen af kardiovaskulær sygdom, specielt aterosklerose [2, 3]. Leveren syntetiserer en række fasereaktanter, som er nyttige markører for den generelle inflammatoriske aktivitet i kroppen, herunder C-reaktivt protein (CRP) og serum-amyloid A. Disse inflammationsmarkører prædikterer også udvikling af kardiovaskulær sygdom [4, 5]. Man har endda vist, at statiner mindsker risikoen for kardiovaskulære begivenheder hos personer med øget plasma-CRP, selvom de har normal eller lav lavdensitetslipoprotein (LDL)-kolesterol [6]. Af disse grunde er der kommet øget fokus på den kardiovaskulære risiko hos patienter med AS og andre inflammatoriske sygdomme.

I 2009 publicerede European League Against Rheumatism (EULAR) for første gang en række retningslinjer for håndtering af kardiovaskulær risiko hos patienter med inflammatoriske led- og rygsygdomme, herunder reumatoid artritis (RA) og AS [7]. Den tilgrundliggende evidens for AS-rekommandationerne er meget svag, og det understreges derfor, at disse rekommandationer ikke skal ses som definitive, men snarere som overvejelser klinikeren bør gøre sig. Det anbefales, at den kardiovaskulære risiko evalueres en gang om året hos patienter med RA, og at det kan overvejes hos patienter med psoriasisartritis og AS. Da både sygdomsaktiviteten, den medikamentelle behandling og andre faktorer kan påvirke udviklingen af kardiovaskulær sygdom, anbefales det, at risikovurdering, behandling og kontrol foretages på individuel basis. Ydermere anbefales det, at profylaktiske tiltag (bl.a. rygeophør) og behandling følger de sædvanlige retningslinjer for baggrundsbefolkningen. Risikoscorer, der er udregnet på basis af eksisterende risikomodeller for den almindelige befolkning, anbefales multipliceret med en faktor 1,5 for RA, men ikke for AS, da evidensen herfor er for svag.

På grundlag af en litteratursøgning i PubMed og Cochrane Library gives i det følgende en oversigt over kardiovaskulær mortalitet og morbiditet, riskofaktorer og betydning af antiinflammatorisk behandling for den kardiovaskulære risiko hos patienter med AS. Følgende søgeord anvendtes: ankylosing spondylitis, cardiovascular risk, dyslipidaemia, lipids, atherosclerosis, heart disease, mortality, morbidity, physical activity, cholesterol, HDL, LDL, smoking, hypertension, obesity, BMI, DMARDs, glucocorticoids, methotrexate, sulfasalazine, TNF-inhibitor, infliximab, adalimumab and etanercept . Der blev ikke fundet nogen relevante metaanalyser eller Cochraneoversigter.

Kardiovaskulær mortalitet

Allerede i 1950'erne begyndte man at interessere sig for mortaliteten hos patienter med AS. Dengang blev rygsymptomerne behandlet med radioterapi. I en engelsk undersøgelse, der omfattede ca. 14.000 patienter, der havde fået radioterapi i tidsrummet fra 1935 til 1954, havde man fundet en markant øget mortalitet, og dette kunne ikke alene forklares som følger af strålebehandlingen. I alt 836 radioterapinaive patienter med AS, hos hvem diagnosen var blevet stillet i perioden 1935-1957, blev derefter fulgt frem til 1968. Den relative mortalitetsrate var 1,8 i forhold til baggrundsbefolkningen. Specielt var der øget risiko for kardiovaskulær død, mens cancermortaliteten ikke var øget [8]. I senere, men mindre studier er der vist tilsvarende mortalitetsrater [9, 10]. Andre studier synes at bekræfte, at patienter med AS ikke har øget risiko for cancer [11]. Alt i alt findes der kun et beskedent antal studier af den kardiovaskulære mortalitet hos patienter med AS [8, 12]. Studierne er ofte af ringe kvalitet og mangler sammenligninger med den generelle befolkning. I en nylig gennemgang af disse studier anslog Peters et al [13], at den kardiovaskulære mortalitet hos patienter med AS er øget med 20-40% i forhold til baggrundsbefolkningen.

Kardiovaskulær morbiditet

Der foreligger også kun få gode studier af den kardiovaskulære morbiditet. En registerundersøgelse af 30.000 patienter med inflammatoriske ledlidelser omfattende 1.843 patienter med AS og en fire gange så stor kontrolgruppe matchet for bl.a. alder, køn og geografi. Hos patienter med AS var prævalensen af iskæmisk hjertesygdom, aterosklerose og hjerteinsufficiens øget med en faktor 1,2, 1,5 og 1,8 i forhold til kontrolpersonerne og svarede til prævalensen ved RA [14]. På basis af en spørgeskemaundersøgelse, der omfattede data fra 383 patienter med AS, fandt Peters et al [15] en alders- og kønskorrigeret oddsratio på 3,1 for nonfatalt myokardieinfarkt i forhold til baggrundsbefolkningen. Når ikkerespondenterne indgik i analysen som nonmyokardieinfakt tilfælde, faldt oddsratio til 1,9.

Strukturelle forandringer i hjertet

Ved AS er der i flere mindre undersøgelser rapporteret om øget forekomst af bl.a. ledningsforstyrrelser, aortainsufficiens, perikarditis, kardiomyopati og mitralklapsygdom [13, 16], men sammenligninger med kontrolgrupper savnes som regel. Disse tilstande rapporteres at være forårsaget af inflammation og sekundær fibrose i hjertets forskellige strukturer, f.eks. i den membranøse del af det interventrikulære septum med deraf følgende affektion af atrioventrikulærknuden [17]. Risikoen for ledningsforstyrrelser og aortainsufficiens er fundet at være associeret med høj alder, lang sygdomsvarighed og forekomst af perifer artritis [16]. I en nyligt publiceret undersøgelse af 131 patienter med AS uden en kontr olgruppe til sammenligning fandt man en høj forekomst af ledningsforstyrrelser, herunder førstegradsatrioventrikulært blok. Der var sammenhæng med sygdomsvarighed og graden af rygstivhed vurderet ved Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index [18].

Kardiovaskulære risikomarkører
Biokemiske inflammationsmarkører

I utallige studier har man påvist øget niveau af inflammationsmarkører og mediatorer hos patienter med AS og andre inflammatoriske led- og rygsygdomme, f.eks. RA og psoriasisartritis. Det gælder f.eks. CRP, IL-6, TNF-alfa og fibrinogen, som alle er associeret med endotelcelledysfunktion [9, 19]. I den daglige klinik anvendes i praksis alene plasma-CRP som markør for inflammatorisk aktivitet hos patienter med AS.

Dyslipidæmi

Dyslipidæmi, specielt højt niveau af totalkolesterol, LDL-kolesterol og triglycerider samt lavt højdensitetslipoprotein (HDL)-kolesterol-niveau er associeret med øget kardiovaskulær risiko hos baggrundsbefolkningen. Totalkolesterol/HDL-ratio (det aterogene indeks) er en vigtig prognostisk markør for kardiovaskulær sygdom [20]. Inflammation i sig selv menes at spille en rolle for udviklingen af dyslipidæmi. I flere af de studier, hvori man har undersøgt lipidstatus hos patienter med aktiv RA, har man fundet lave kolesterolværdier med samtidig ugunstig lipidprofil, idet specielt HDL-kolesterol er reduceret. Mekanismen er cytokinmedieret, men i øvrigt langtfra afklaret [21].

Lipidprofilen hos patienter med AS er undersøgt i enkelte tværsnitsstudier, og resultaterne er ikke entydige. Ved en sammenligning af 54 patienter med AS med 31 kontrolpersoner fandt man, at niveauerne af totalkolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol og triglycerid var fuldstændig ens i de to grupper [22]. I en mindre undersøgelse med 24 patienter med AS og 19 kontrolpersoner blev der påvist markant øget niveau af LDL-kolesterol og triglycerid og markant nedsat HDL-kolesterol-niveau i gruppen med AS i forhold til kontrolgruppen, mens der ikke var forskel på totalkolesterolniveauet [23]. I en tredje undersøgelse med et tilsvarende antal patienter havde AS patienterne efter justering for konfundere nedsat totalkolesterol- og LDL-kolesterol-niveau, men der var ingen forskel på HDL-kolesterol, triglycerider og det aterogene indeks [19]. I en tværsnitsundersøgelse af 45 patienter, der havde AS og blev behandlet med leflunomid eller placebo, fandt man en sammenhæng mellem sygdomsaktivitet og dyslipidæmi, idet CRP, sænkningsreaktion og Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) var omvendt korreleret til niveauet af totalkolesterol, HDL-kolesterol og triglycerider. For en given stigning i CRP, reduceredes HDL-kolesterol dog næsten dobbelt så meget som totalkolesterol, hvilket resulterede i en mere ugunstig lipidprofil [24]. Der findes andre studier, men i disse er der indgået blandede patientpopulationer, eller patienterne har været i behandling med TNF-hæmmere, hvilket i sig selv kan påvirke lipidprofilen (se nedenfor).

Andre markører for kardiovaskulær risiko

Det er begrænset, hvad der foreligger af undersøgelser om andre markører for kardiovaskulær risiko. I en større populationsundersøgelse var risikofaktorer som type 2-diabetes og hypertension 20-30% hyppigere end hos en kontrolgruppe [14]. AS anses generelt for at være associeret med et lavt body mass index , men emnet er dårligt belyst [13]. Det vides ikke, om patienter med AS ryger mere eller mindre end baggrundsbefolkningen.

I en tværsnitsundersøgelse af 63 mænd med AS og 126 kontrolpersoner var forekomsten af metabolisk syndrom (MetS) i henhold til Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel III-kriterierne signifikant højere hos patienterne end i kontrolgruppen (35% vs. 19%). Patienterne med AS og MetS, var ældre, havde længere sygsdomsvarighed og højere sygdomsaktivitet (vurderet ved BASDAI) end patienterne med AS uden MetS [25]. I en noget mindre tværsnitsunderøgelse blev der ligeledes rapporteret om øget forekomst af MetS hos patienter med AS, men i dette studium var risikoen for MetS ikke signifikant associeret med sygdsomsaktivitet udtrykt ved bl.a. BASDAI og Bath Ankylosing Spondylitis Function Index [23].

Peters et al [26] fandt, at 59 patienter sammenlignet med 30 raske kontrolpersoner havde øget intima media-tykkelse i karotiderne og øget stivhed af arterievæggene bedømt ultrasonografisk, men der var ingen sammenhæng med BASDAI og CRP.

Vævstypen HLAB27 forekommer hos 90% af patienter med AS. Der er ingen overbevisende holdepunkter for, at denne vævstype skulle være selvstændigt associeret med øget kardiovaskulær risiko. Der foreligger en række undersøgelser, men resultaterne er modstridende [13].

Fysisk inaktivitet er en risikofaktor for udvikling af kardiovaskulær sygdom [27]. Patienter med AS har reduceret aktivitetsniveau på grund af smerter og stivhed i bevægeapparatet. Samtidig er det vist, at fysisk aktivitet mindsker graden af inflammation bedømt på basis af CRP-niveauet, men mekanismen er uklar [28].

Effekten af lægemidler på kardiovaskulær risiko hos patienter med AS
Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer

Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID) har protrombotiske effekter via cyclooxygenase 2-inhibition og er associeret med øget risiko for kardiovaskulær sygdom [29]. NSAID er basisbehandling til patienter med AS, men der foreligger ingen studier, der har undersøgt effekten på den kardiovaskulære risiko specifikt hos disse patienter eller hos patienter med RA. Det er muligt, at den smertereducerende effekt af NSAID kan øge mobiliteten hos de funktionshæmmede patienter og dermed modvirke de negative effekter på den kardiovaskulære risiko [7].

Disease modifying antirheumatic drugs

Disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs) har i praksis ikke længere nogen plads i behandlingen af aksial artritis. De anvendes dog i enkelte tilfælde, især sulfasalazin og methotrexat (MTX), til behandling af den perifere artritis ved AS, selvom evidensen for en terapeutisk effekt er beskeden. Om den antiinflammatoriske effekt har betydning for den kardiovaskulære morbiditet, er ikke undersøgt hos patienter med AS. Hos patienter med RA er det i flere studier påvist, at MTX er associeret med reduceret kardiovaskulær mortalitet og morbiditet [30]. MTX kan ved depletering af folinsyre inducere hyperhomocysteinæmi, der øger risikoen for aterosklerose, men for at undgå denne og andre komplikationer til MTX-behandling anvendes supplerende behandling med folinsyre.

Glukokortikoider

Glukokortikoider anvendes kun sjældent til behandling af AS. De har negative effekter på lipidstatus, glukosetolerans, insulinproduktion og -resistens og på blodtryk, og de forårsager adipositas [31]. På den anden side hæmmer de inflammation og kunne derfor også mindske risikoen for kardiovaskulær sygdom. Der findes ingen studier af effekten af glukokortikoider på den kardiovaskulære risiko hos patienter med AS. Hvad angår RA, foreligger der mange studier, men det er stadig kontroversielt, om glukokortikoider overvejende har gunstig eller ugunstig betydning for den kardiovaskulære risiko [32].

Tumornekrosefaktorhæmmere

Effekten af biologisk behandling på kardiovaskulær morbiditet og mortalitet er ikke undersøgt ved AS; hos patienter med RA er der beskrevet gunstig effekt [33]. Effekten på lipidstatus hos patienter med AS er undersøgt i enkelte studier. I et ukontrolleret studium, der omfattede 34 patienter med AS, fandt man, at 14 ugers TNF-hæmmer-behandling (infliximab, etanercept eller adalimumab) resulterede i øgede total- og HDL-kolesterol-n iveauer uden samtidig ændring af det aterogene indeks. Behandlingen havde ingen effekt på niveuaerne af LDL-kolesterol og triglycerider [34]. I et andet ukontrolleret studium fulgte man i tre måneder 92 patienter, der påbegyndte behandling med etanercept. Også her observeredes en stigning i både totalkolesterol og HDL-kolesterol uden signifikant ændring i det aterogene indeks. Apolipoprotein (apo) B:apo A-I-ratio bedredes, og amyloid A i HDL-partikler og serum reduceredes under behandlingen som udtryk for en mere gunstig lipidprofil. Samtidig observeredes et fald i den inflammatoriske aktivitet vurderet ved CRP og sænkningsreaktion [35]. I en ukontrolleret undersøgelse fandt man, at en måneds behandling med etanercept bedrede den mikrovaskulære vasodilatation bedømt med laser Doppler-fluksmetri [36]. Der er rapporteret om ugunstig oxidativ status hos patienter, der havde AS og gunstig effekt af TNF-hæmmer-behandling [37]. Andre lignende undersøgelser har omfattet blandede populationer bestående af både patienter med AS og patienter med RA og vil ikke blive omtalt her [38]. Biologiske lægemidler med andre virkningsmekanismer end TNF-hæmning anvendes endnu ikke til behandling af AS. Effekten af biologisk behandling på lipidstatus hos patienter med RA er undersøgt i adskillige studier, men selv her er resultaterne ikke entydige. Det ser dog ud til, at TNF-hæmmere øger niveauerne af totalkolesterol, HDL-kolesterol og triglycerider via inflammationshæmning [39].

Statiner og antihypertensiva

Effekten af statiner og antihypertensiva på den kardiovaskulære risiko er aldrig blevet undersøgt hos patienter med AS. Statiner kan måske vise sig at være særlig interessante for patienter med inflammatoriske sygdomme, idet de ikke alene er gavnlige for lipidprofilen, men også har antiinflammatoriske effekter [40].

Konklusion

AS er en inflammatorisk sygdom med primær affektion af det aksiale skelet. Den kardiovaskulære mortalitet og morbiditet er væsentlig øget (Figur 1 ). Dette tilskrives bl.a. strukturelle forandringer i hjertet og aterosklerose sekundært til inflammation. Graden af dyslipidæmi og betydningen af andre potentielle risikofaktorer er uklar. Basisbehandlingen af AS er NSAID, hvis kardiovaskulære effekter ikke er undersøgt ved denne sygdom. DMARDs anvendes sjældent, og betydningen for den kardiovaskulære risiko er ikke undersøgt hos patienter med AS. Det samme gælder glukokortikoider. TNF-hæmmere synes at øge kolesterolniveauet uden at ændre det aterogene index, men også her savnes bedre dokumentation. Effekten af statiner og antihypertensiva er aldrig undersøgt. EULAR anbefaler, at man overvejer at foretage jævnlig kontrol af risikofaktorer for kardiovaskulær sygdom hos patienter med AS, og at håndtering af risikofaktorer bør følge de sædvanlige retningslinjer, der gælder for baggrundsbefolkningen.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Ole Rintek Madsen , Reumatologisk Funktion, Medicinsk Afdeling C, Gentofte Hospital, 2900 Hellerup. E-mail: rintek@dadlnet.dk

Antaget: 15. december 2010

Først på nettet: 11. april

Interessekonflikter: ingen

En fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatterne.

1. Braun J, Sieper J. Ankylosing spondylitis. Lancet 2007;369:1379-90.
2. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease. N Eng J Med 1999;340: 115-26.
3. Libby P, Okamoto Y, Rocha VZ. Inflammation in artherosclerosis: transition from theory to practice. Circ J 2010;74:213-20.
4. Libby P, Ridker PM. Novel inflammatory markers of coronary risk: theory versus practice. Circulation 1999;100:1148-50.
5. Lemieux I, Pascot A, Prud'homme D et al. Elevated C-reactive protein: another component of the atherothrombotic profile of abdominal obesity. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:961-7.
6. Ridker PM, Rifai N, Clearfield M et al. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N Eng J Med 2001;344:2195-207.
7. Peters MJL, Symmons DPM, McCarey D et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:325-31.
8. Radford EP, Doll R, Smith PG. Mortality among patients with ankylosing spondylitis not given X-ray therapy. N Eng J Med 1977;297:572-6.
9. Heeneman S, Daimen MJAP. Cardiovascular risks in spondyloarthropathies. Curr Opin Rheumatol 2007;19:358-62.
10. Zochling J, Braun J. Mortality in ankylosing spondylitis. Clin Exp Rheumatol 2008;26(suppl. 51):S80-S84.
11. Feltelius N, Ekbom A, Elmquist P. Cancer incidence among patients with ankylosing spondylitis in Sweden. Ann Rheum Dis 2003;62:1185-8.
12. Lehtinen K. Mortality and causes of death in 398 patients admitted to hospital with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 1993;52:174-6.
13. Peters MJ, van der Horst-Bruinsma IE, Dijkmans BA et al. Cardiovascular risk profile of patients with ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rheum 2004;34:585-92.
14. Han C, Robinson DW jr, Hackett MV et al. Cardiovascular disease and risk factors in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2006;33:2167-72.
15. Peters MJ, Visman I, Nielen MM et al. Ankylosing spondylitis: a risk factor for myocardial infarction? Ann Rheum Dis 2010;69:579-81.
16. O'Neill TW, King G, Graham IM. The heart in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 1992;51:705-6.
17. Youssef W, Russell AS. Cardiac, ocular, and renal manifestations of seronegative sponyloarthropathies. Curr Opin Rheumatol 1990;2:582-5.
18. Dik VK, Peters MJ, Dijkmans PA et al. The relationship between disease-related characteristics and conduction disturbances in ankylosing spondylitis. Scand J Rheumatol 2010;39:38-41.
19. Divecha H, Sattar N, Rumley A et al. Cardiovascular risk parameters in men with ankylosing spondylitis in comparison with non-inflammatory control subjects: relevance of systemic inflammation. Clin Sci (Lond) 2005;109:171-6.
20. Castelli WP, Garrison RJ, Wilson PW et al. Incidence of coronary heart disease and lipoprotein cholesterol levels. The Framingham Study. JAMA 1986;256: 2835-8.
21. Choy E, Sattar N. Interpreting lipid levels in the context of high-grade inflammatory states with a focus on rheumatoid arthritis: a challenge to conventional cardiovascular risk actions. Ann Rheum Dis 2009;68:460-9.
22. Sari I, Okan T, Akar S et al. Impaired endothelial function in patients with ankylosing spondylitis. Rheumatology 2006;45:283-6.
23. Malesci D, Niglio A, Mennillo GA et al. High preval