Anlægsbærere for fragilt X-syndrom kan udvise et bredt spektrum af kliniske manifestationer

Mutationer i FMR1-genet er associeret med tre separate kliniske tilstande: fragilt X-syndrom (FXS), fragilt X-associeret tremor/ataksi-syndrom (FXTAS) samt fragilt X-associeret primær ovariel insufficiens (FXPOI). FXTAS og FXPOI ses hos anlægsbærere (præmutationsbærere) [1, 2], der i den generelle befolkning forekommer med en estimeret frekvens på 1:259 kvinder og 1:810 mænd [3].

Tidligere har præmutationsbærere været anset for at være klinisk uafficerede, men dette måtte revideres, da først FXPOI og senere FXTAS blev beskrevet. Siden er der rapporteret om en øget forekomst af en række formentlig underdiagnosticerede manifestationer. Formålet med denne artikel er at beskrive de kliniske manifestationer hos præmutationsbærere, herunder behandlingsmuligheder og anbefalinger for udredning.

GENETIK

Fragilt X-associerede tilstande skyldes CGG-repeat-ekspansionsmutationer i promoterregionen af fragile X mental retardation 1 (FMR1)-genet, der er lokaliseret i Xq27.3. Genet koder for det RNA-bindende protein fragile X mental retardation protein (FMRP). FXS, FXTAS og FXPOI er associeret med øget antal CGG-repeats i forhold til det normale antal, som er < 45. 45-54 repeats benævnes en gråzoneallel, 55-200 en præmutation, mens en fuld mutation, som ses ved fragilt X-syndrom, har > 200 CGG-repeats samt metylering af promoterregionen, hvilket fører til mangel på FMRP [4].

En præmutation er associeret med øget transkription, hvilket fører til et øget FMR1-mRNA-niveau, mens translationen er let reduceret og derved medfører moderat nedsat FMRP. Dette er formentlig forklaringen på, at symptomer, der er karakteristiske for fragilt X-syndrom, undertiden også ses hos personer med præmutation [5]. Den øgede mængde FMR1-mRNA menes at have en (RNA) toksisk effekt og
formodes at være medvirkende årsag til FXPOI og FXTAS. I Figur 1 gennemgås de molekylære mekanismer.

Arvegangen og transmissionen af præmutationer er beskrevet i statusartiklen om fragilt X-syndrom [4].

Fragilt X-associeret tremor/ataksi-syndrom

Fragilt X-associeret tremor/ataksi-syndrom er en sent indsættende (> 50 år) neurodegenerativ tilstand [2]. Der ses nedsat penetrans, idet ca. 40% og 8-16% af hhv. mandlige og kvindelige præmutationsbærere får sygdommen i deres levetid [6, 7]. Penetransen af
FXTAS ses imidlertid at stige med alderen og kan overstige 50% hos mandlige anlægsbærere i alderen 70-80 år [6, 8].

Et stigende antal af CGG-repeats øger risikoen for sygdom, men kan dog ikke alene bruges, når man ønsker at forudsige, hvem der vil få FXTAS, og andre medvirkende årsager til den nedsatte penetrans er ukendte [8]. Diagnostiske FXTAS-kriterier er beskrevet i Tabel 1 [2, 9].

Kliniske karakteristika ved fragilt X-associeret
tremor/ataksi-syndrom

Symptomer og fund inkluderer intentionstremor, ataksi, parkinsonisme, neuropati og autonom dysfunktion, som omfatter ortostatisk hypotension, impotens, hyppig vandladning og risiko for tab af blære- og tarmkontrol i sen alder [2, 9]. Hypertension ses endvidere hos størstedelen af patienterne med FXTAS og menes ligeledes at være et led i den autonome dysfunktion [6, 7]. Herudover ses kognitiv dysfunktion, der strækker sig fra milde deficit til svær demens [10]. Personlighedsændringer og psykiske symptomer såsom angst, depression, irritabilitet, apati, impulsiv adfærd og manglende sygdomsindsigt forekommer også hyppigt [10, 11] (Tabel 1 og Tabel 2).

Den kliniske præsentation er meget variabel, og en opgørelse af Hall et al over forskellige diagnoser, herunder Parkinsons sygdom, tremor, ataksi, demens og kardiovaskulær sygdom, der blev givet, før FXTAS-diagnosen blev stillet, understøtter dette [12]. FXTAS-fænotypen er delvis forskellig hos mænd og kvinder [2, 13]. Kvinderne har typisk mildere kognitiv affektion, og hos dem udvikles der i mindre grad tremor og ataksi [13]. Til gengæld er der rapporteret om øget forekomst af andre komorbiditeter hos kvinder med FXTAS (se senere).

FXTAS er for nylig rapporteret hos nogle få bærere af en gråzoneallel [14], hvilket har ført til forslag om ændrede diagnosekriterier for FXTAS [14, 15].

En del præmutationsbærere har ingen forudgående familieanamnese for FXS, hvorfor diagnostisk testning ikke bør begrænses til familier med kendt FXS [15]. I Tabel 3 angives vores anbefalinger til, hvornår der bør overvejes molekylær-genetisk præmutationsundersøgelse.

Neuroradiologiske forandringer ved fragilt X-associeret
tremor/ataksi-syndrom

MR-skanning er en vigtig del af FXTAS-diagnosticeringen, idet der typisk ses cerebral og cerebellar atrofi og som et relativt specifikt fund desuden hvid substans-forandringer [16] i de midterste cerebellare pedunkler (MCP) hos ca. 60% og 13% af hhv. mænd og kvinder [13, 16]. Figur 2 er et MR-billede med MCP-tegn. I et nyligt publiceret studie fandt man, at øget intensitet i corpus callosum splenium (CCS) forekom lige så hyppigt som MCP ved FXTAS, og forfatterne foreslog, at CCS skulle indgå som et nyt radiologisk kriterium (Tabel 1) [15].

De typiske forandringer er også påvist ved MR-skanning hos asymptomatiske mænd med FMR1-præmutation, hvilket indikerer, at der er tale om en proces, der begynder flere år før, de kliniske symptomerne bliver åbenlyse [17].

Neuropatologiske forandringer ved fragilt X-associeret
tremor/ataksi-syndrom

Et af kendetegnene ved FXTAS er tilstedeværelsen af intranukleære inklusioner i neuroner og astrocytter i det meste af centralnervesystemet, påvist post mortem [18]. Inklusionslegemerne er også påvist i det perifere nervesystem og i en række andre organer [19]. Inklusionslegemerne indeholder en lang række proteiner samt FMR1-mRNA [20]. Antallet af CGG-
repeats og inklusioner er begge positivt korreleret til tidligere sygdomsdebut [8].

Molekylære mekanismer ved fragilt X-associeret
tremor/ataksi-syndrom

I studier af FMR1-mRNA er det sandsynliggjort, at ekspansioner i præmutationsområdet forstyrrer genekspressionen. En hypotese er, at specifikke RNA-bindende proteiner kan binde til præmutationssekvensen, hvilket fører til insufficiens for proteinernes normale substrat [21]. Dette benævnes proteinsekvestreringsmodellen, som er vist i Figur 1. En anden
hypotese er, at CGG-repeat’et i præmutationer kan translateres ved en repeat-associeret non-AUG-initieret mekanisme, hvorved læserammen ændres, og CGG-repeat’et bliver translateret til et protein, der indeholder polyglycin [22]. Dette protein er toksisk og forårsager dannelsen af intranukleære inklusioner [22]. Desuden menes ændret mitokondriefunktion og ændret Ca2+-regulering at spille en rolle for cellulær dysregulering og dysfunktion [23].

Et reduceret FMRP-niveau hos præmutationsbærerne med større præmutationsekspansioner kan muligvis også bidrage til fænotypen som tidligere omtalt. Mandlige præmutationsbærere har endvidere fået påvist forhøjede interleukinniveauer (IL), særligt for IL10, hvilket tyder på, at et inflammatorisk respons også kan indgå i patogenesen [24].

MEDICINSKE TILSTANDE/ØVRIGE TRÆK ASSOCIERET MED FRAGILT X- TREMOR/ATAKSI-SYNDROM

Den øgede opmærksomhed på FXTAS har ført til en udvidelse af det kliniske spektrum med tilstande som fibromyalgi, hypotyroidisme, hypertension, perifer neuropati og epilepsi, hvilket hyppigst ses hos kvinder [7]. For nylig er der desuden tilføjet øget forekomst af bl.a. migræne [25]. Baggrunden for den øgede forekomst af endokrine og immunrelaterede tilstande er endnu uafklaret, men dysregulering af bl.a. mikro-RNA eller mitokondriel dysfunktion er mulige forklaringer [25]. I Tabel 2 er der anført de oprindelige og de nye associerede FXTAS-manifestationer [11].

FRAGILT X-ASSOCIERET
PRIMÆR OVARIEL INSUFFICIENS

Menopause før 40-årsalderen forekommer hos ca. 20% af de kvindelige præmutationsbærere og blev tidligere benævnt premature ovarian failure (POF). POF er nu sammen med andre tegn på ovariel dysfunktion samlet under betegnelsen FXPOI [1, 26]. Yderligere FXPOI-symptomer er nedsat ægreserve med uregelmæssig menstruation, øget niveau af follikelstimulerende hormon, nedsat fertilitet samt menopause i den lave ende af det normale spektrum (< 45 år) [26]. Risikoen for FXPOI er størst hos kvinder med 60-100 CGG-repeats. I systematiske undersøgelser af kvinder med ovariel insufficiens er der påvist en præmutation hos 2-15% [1]. Det anbefales derfor, at kvinder med nedsat fertilitet og ovariel insufficiens som en del af udredningen også tilbydes undersøgelse af FMR1 (Tabel 3).

PSYKISKE TILSTANDE

Spørgsmålet, om der findes en neuropsykiatrisk fænotype for præmutationsbærere, har været til debat længe, og i de første studier kunne man ikke påvise en sådan. Siden er der rapporteret om især angst og/eller depression hos ca. 40% af de præmuterede kvinder [27].

Hvorvidt disse problemer er relateret til stress i forbindelse med at opfostre børn med fragilt X-
syndrom samt drage omsorg for en forælder med FXTAS eller forårsaget af præmutationen har ligeledes været meget omdiskuteret.

Attention deficit hyperactivity disorder, autismespektrumforstyrrelser, samt emotionelle, kognitive og sociale vanskeligheder er rapporteret hyppigere hos drenge med præmutationen (både med og uden FXS-familiehistorie) end hos deres raske brødre med normal allel [28]. Tilsvarende symptomer er ligeledes fundet hos en mindre andel af piger og kvinder med præmutationen, men disse studier er baseret på få og selekterede personer, og større undersøgelser afventes derfor [28].

BEHANDLING/ANBEFALINGER

Kvindelige bærere med symptomer på FXPOI bør udredes i gynækologisk regi. Ligeledes bør kvinderne informeres om prænatal diagnostik og andre reproduktive muligheder, f.eks. præimplantations genetisk diagnostik (PGD) og ægdonation.

Patienter med symptomer på FXTAS bør udredes neurologisk, eventuelt neuropsykologisk, og med MR skanning af cerebrum. Herudover bør udredningen ledsages af relevante henvisninger, behandling og
rehabilitering. Hjælpemidler samt fysioterapi og
ergoterapi kan også være relevant. Personer med præmutation bør ligeledes udredes og behandles for ledsagende tilstande som hypertension og hypotyroidisme.

Medikamentel behandling af FXTAS er symptomatisk behandling ud fra allerede gældende anbefalinger jf. Hagerman et al [29]. Der er igangværende kontrollerede kliniske forsøg med Memantine [30], en N-methyl-D-aspartat (NMDA)-glutamatreceptorantagonist, som bl.a. anvendes til behandlingen af Alzheimers sygdom.

KONKLUSION

En stor del af FMR1-præmutationsbærere har øget risiko for at få FXPOI, FXTAS og desuden tilsyneladende øget forekomst af andre komorbiditeter. Med den viden, vi har i dag, er det sandsynligt, at FXTAS og FXPOI er kliniske udtryk for længerevarende processer, hvilket åbner mulighed for fremtidig intervention og forebyggelse.

Bidraget af FXTAS til morbiditet og mortalitet i den aldrende befolkning er usikkert på nuværende tidspunkt, men FXTAS er formentlig en af de hyppigste arvelige former for tremor, ataksi og kognitiv
dysfunktion hos ældre. Man risikerer let at overse FXTAS-diagnosen, idet den kliniske præsentation er meget variabel, og symptomerne i milde tilfælde af FXTAS er almindelige i den aldrende befolkning.

I øjeblikket kan man ikke forudsige, hvilke af præmutationsbærerne der vil få FXTAS eller i givet fald hvornår. Forhåbentlig kan igangværende og fremtidig forskning bidrage til afklaring heraf. Familier med fragilt X frembyder i dag en klinisk kompleks problemstilling, som kræver multidisciplinær integreret indsats for mange familiemedlemmer i flere generationer.

Danske FXS-resurser

Den Danske landsforening for Fragilt X–syndrom, www.fragiltx.dk.

Center for Fragilt X, Kennedy Centret, Klinisk Genetisk Klinik, Rigshospitalet, www.kennedy.dk.

Korrespondance: Aia Elise Jønch, Klinisk Genetisk Klinik, Kennedy Centret,
Juliane Marie Centret, Gl. Landevej 7, 2600 Glostrup.
E-mail: aia.elise.joench@regionh.dk

Antaget: 6. marts 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 23. juni 2014

Interessekonflikter: