Antiarytmisk behandling for at opretholde sinusrytmen efter konvertering af atrieflimren

Atrieflimren (AF) forekommer hyppigt, især hos ældre. Tilstanden er ledsaget af væsentlig øget risiko for apopleksi, hjertesvigt og død, og incidensen er stigende [1]. Ubehandlet er ventrikelfrekvensen ofte væsentligt forøget, hvilket i sig selv medfører symptomer og eventuelt hjertesvigt.

Behandlingsmålene er dels at forebygge tromboemboli, dels at genskabe sinusrytmen (SR) eller alternativt at opnå en passende regulering af ventrikelfrekvensen. AF kan søges konverteret medicinsk eller med synkroniseret direct current (DC)-konvertering. Recidiv af AF er hyppigt forekommende. I et studie med en initial succesrate på 86% var blot 23% i sinusrytme efter et år og 16% efter to år [2].

Forsøg på konvertering har især tidligere været den almindelige praksis (rytmekontrol). Flere randomiserede kontrollerede kliniske undersøgelser (RACE og AFFIRM) har imidlertid sat spørgsmålstegn ved denne strategi. Studierne viste nemlig, at rytmekontrol ikke var frekvenskontrol overlegen mht. mortalitet, hospitalisering og et kombineret kardiovaskulært udfald [3, 4]. Nu anses de to strategier for ligeværdige, og valget af behandling bør derfor være vejledt af patientens symptomatologi. Med de aktuelt tilgængelige antiarytmika anbefaler internationale og nationale kliniske retningslinjer, at den primære behandlingsstrategi er frekvenskontrol, men rytmekontrol, det vil sige konvertering til SR og efterfølgende behandling for at undgå recidiv, er relevant hos yngre patienter, patienter med førstegangs-AF og især hos patienter, der er symptomatiske trods relevant frekvenskontrol [2].

Cochrane-review

Adskillige antiarytmika har været benyttet til at opretholde SR efter konvertering fra AF. Formålet med det aktuelle Cochrane-review [5] er at vurdere effekten af langvarig behandling med antiarytmika på kliniske udfald som død, emboliforekomst, bivirkninger og tilbagefald af AF, og sekundært at sammenligne udfaldet af anvendelsen af forskellige effektive antiarytmika.

Ved en systematisk søgning i de relevante litteraturdatabaser Cochrane-databasen, MEDLINE og EMBASE blev der fundet 2.576 artikler om emnet. For at blive inkluderet i dette review skulle visse kriterier være opfyldt: Kontrollerede undersøgelser publiceret frem til maj 2005, hvor alle patienter var konverteret fra AF til SR og randomiseret til enten en interventionsgruppe eller kontrolgruppe. Interventionsgruppen skulle have modtaget behandling i mindst seks måneder med et relevant antiarytmikum. 45 artikler opfyldte inklusionskriterierne. Der indgik i alt 12.259 patienter. Nogle studier var placebokontrollerede, andre sammenlignede flere antiarytmika. Gennemsnitsalderen i studierne var omkring 60 år.

Hovedresultater

Som udgangspunkt var mortaliteten lav i alle studierne (0-4,4%), undtagen i DIAMOND-studiet [6] (41-42%), der udelukkende inkluderede AF-patienter med hjertesvigt og/eller myokardieinfarkt. Der fandtes en ikkesignifikant øget mortalitet i forhold til kontrolgrupperne ved behandling med kinidin. Øgningen blev signifikant, når klasse Ia-farmaka (kinidin og disopyramid) blev kombineredet. Number Needed to Harm (NNH): 109 behandlet i et år førte til et ekstra dødsfald (95% konfidensinterval (KI), spændvidde: 34-4.895). På grund af insufficiente data var det ikke muligt at evaluere effekten af de kliniske udfald apopleksi og hjertesvigt.

Recidivfrekvensen var høj. Blandt patienter i kontrolgrupperne var tilbagefaldsraten 71-84% pr. år, blandt aktivt behandlede patienter var den 42-67%. Number Needed to Treat (NNT) i et år for at undgå et tilfælde af AF-recidiv var lavest for amiodaron (n = 3) og højest for dronedaron (n = 10) (95% konfidensinterval, spænvidde: 3-18). Mens både klasse Ia-, Ic- og III-antiarytmika signifikant reducerede recidiv af AF, angives det, at metoprolol samt klasse Ib-antiarytmika ikke var mere effektive end placebo.

Andelen af patienter, der udgik af studierne på grund af bivirkninger, var for alle antiarytmika undtagen aprindin og dofetilid højere i de behandlede grupper end i kontrolgrupperne. Bortfaldsfrekvensen var opgjort til 9-23%. Bortset fra propafenon og amiodaron medførte de undersøgte antiarytmika alle en øget frekvens af proarytmier. Frekvensen var 1-7%. NNH var lavest for flecainid (n = 17) og højest for dofetilid (n = 119). Lavdosis-kinidin og verapamil i kombination fremhæves som en effektiv behandling, der tilsyneladende ikke giver anledning til øget mortalitet.

Når man sammenstiller de enkelte antiarytmika i hver klasse, ses det, at i klasse I gav kinidin flere frafald, men ikke flere proarytmier. Amiodaron gav både færre frafald og pro-arytmier end andre antiarytmika. Amiodaron havde dog en højere oddsratio (OR) for frafald end kontroller (OR 5,55).

Kommentar til Cochrane-review

Formålet med Cochranes systematiske reviews er på et højt videnskabeligt niveau og med minimal bias at afdække en klinisk problemstilling og at danne basis for kliniske beslutninger. Dette review har imidlertid en række svagheder, der gør den kliniske relevans problematisk.

I forhold til forfatternes publikation af den samme metaanalyse i Archives of Internal Medicine [5] er der en difference i det samlede antal patienter på 937. Dette kan forklares ved, at der i dette Cochrane-review indgår upublicerede data fra EURIDIS- og ADONIS-studierne samt upublicerede data fra Channer 2004. Disse er udeladt i den oprindelige artikel. Det er naturligvis fuldstændig legitimt at supplere litteraturen fra det ene review til det næste, men det burde være omtalt i metodepræsentationen. Er der mon flere studier, der ikke er kommet med i analysen? Under alle omstændigheder ændrede inklusionen af »nye« studier ikke på konklusionerne.

DIAMOND-AF-studiet er et post hoc-stratificeret substudie, der samler data fra to randomiserede kontrollerede studier. Med risikoen for bias ved post hoc-stratifikation in mente kan man mene, at dette i øvrigt udmærkede arbejde ikke opfylder Cochranes egne kriterier for inklusion af arbejder i deres systematiske reviews.

Dette review indledes med en lidt kluntet præsentation af stoffet. For eksempel hedder det om AF: »Hos personer, der har AF, afbrydes normal SR af perioder med AF, der enten kan være symptomatiske eller asymptomatiske«. Hvad menes der? Forfatterne fremhæver, at dette review har den fordel frem for andre oversigtsartikler, at analysen er udført både efter farmakologisk klasse og individuelle farmaka. Cochrane-analysen inddrager flere studier, der beskriver effekten af antiarytmika, som ikke er registrerede, eller som ikke er markedsført, og som derfor ikke er tilgængelige.

Cochrane-analysen beskæftiger sig indgående med kinidin og munder ud i en slags anbefaling af kombinationsbehandling med kinidin og verapamil. Kinidin er et effektivt antiarytmikum, men det er ledsaget af så hyppige og alvorlige bivirkninger, at stoffet ikke bør anvendes. Cirka 30% af patienter i kinidinbehandling oplever gastrointestinale bivirkninger i form af diaré og kvalme, og dødeligheden blandt kinidinbehandlede patienter er tre gange så stor som blandt placebobehandlede patienter (2,9% vs. 0,8%, OR 2,98) [7].

Dette review distancerer sig yderligere fra det klinisk anvendelige ved at undersøge dronedaron, der endnu ikke er registreret som lægemiddel. Dronedaron blev ikke markedsført, efter at det i ANDROMEDA-studiet viste sig at være forbundet med forøget mortalitet [8]. Dofetilid er heller ikke markedsført. Disopyramid er ikke anbefalelsesværdigt til fastholdelse af SR ved AF pga. dets negative inotrope og antikolinerge effekt. Aprindin betragtes som obsolet ved behandling af AF på grund af en negativ inotropisk effekt og øvrige alvorlige bivirkninger.

Man kunne ønske sig større fokus på betablokkere, som anbefales og benyttes til både rytme- og frekvenskontrol i klinikken. Metodemæssigt burde carvedilol og metoprolol figurere sammen med bisoprolol og esmolol i søgeordslisten, især da betablokkere har individuelle antiarytmiske effekter [9]. Analysen skaber ingen klarhed omkring anvendeligheden af betablokkere. Der indgår kun ét studie, hvor metoprolol er undersøgt. Dette veldesignede studie er lavet af Kühlkamp og inkluderer 394 patienter [10]. Konklusionen i den originale publikation var, at metoprolol signifikant reducerer recidiv af AF og hjertefrekvens i tilfælde af recidiv (Figur 1). Det fremgår derimod af dette review, at metoprolol ikke er mere effektivt end placebo til forebyggelse af recidiv. Det ser ud til, at reviewerne har fortolket en positiv konklusion som værende negativ. Det skyldes formentlig fejltolkning af Figur 1.

Kliniske og videnskabelige perspektiver

Atrieflimren er en sygdom i tiltagende, og alene det øgede antal ældre i befolkningen støtter relevansen af dette review . Det er overordentligt værdifuldt at samle den forhåndenværende evidens for farmakologisk fastholdelse af SR efter kardiovertering. Det er ingen tvivl om, at dette review er resultatet af et meget omfattende arbejde, et forsøg som er al ære værd. Men desværre skæmmes det af en række svagheder, der sætter spørgsmålstegn ved dets anvendelighed. Ud over det allerede påpegede besvarer analysen ikke spørgsmålet om, hvilken effekt langtidsbehandling med antiarytmika har på klinisk relevante udfald som apopleksi og hjertesvigt. Derfor kan dette review ikke alene danne baggrund for valg af behandling.

Konklusion

Formålet med dette systematiske Cochrane-review var primært at undersøge effekten af langtidsbehandling med anti-arytmika ved AF i relation til udfald som død, embolier, bivirkninger og recidiv af AF, sekundært at sammenligne effektive antiarytmika. Cochrane-analysen konkluderer, at adskil-lige antiarytmika er mere effektive end placebo til opretholdelse af SR efter konvertering af AF, men at der desværre er hyppige tilbagefald. Det er vi enige i.

I realiteten står vi i klinikken med valget mellem få anti-arytmika: betablokkere og egentlige antiarytmika som propafenon, flecainid og amiodaron. Fokus på netop disse farmaka ville have øget metaanalysens kliniske anvendelighed.

Dette review kan ikke danne baggrund for beslutninger vedrørende antiarytmisk behandling af AF. Hertil er kliniske retningslinjer [2] essentielle.

Korrespondance: Gorm Boje Jensen, Hjerte-lunge-afdelingen, Hvidovre Hospital, DK-2650 Hvidovre. E-mail: gorm.jensen@hvh.regionh.dk

Antaget: 18. marts 2008

Interessekonflikter: Ingen