Antibiotika og overvægt

Vi har gennemgået litteraturen i et forsøg på at fastslå, om svært overvægtige har brug for en anden dosering af antibiotika end normalvægtige. Det synes at være oplagt, at aminoglykosider skal doseres individuelt for at undgå underdosering hos både overvægtige og store normalvægtige personer. For quinoloner vil standarddosering for ciprofloxacin (400 mg × 2 givet intravenøst eller 500 mg × 2 givet peroralt) være dækkende hos patienter på op til 140 kg. For vancomycin skal dosis (1 g × 2) muligvis øges hos patienter på over 100 kg. Vedrørende β -lactam-antibiotika er dokumentationen ringe og modstridende, og yderligere studier er påkrævet. Hos svært overvægtige ( body mass index (BMI) > 30) med indlæggelseskrævende infektioner kan det overvejes at øge dosis og doseringsfrekvensen (penicillin 2 MIE × 4, dicloxacillin 1,5 g × 4, ampicillin 2 g × 4) for at undgå plasmakoncentrationer under minimum inhibitory concentration (MIC) i længere tid. Vedrørende cefalosporiner kan det overvejes at øge dosis (cefuroxim 1,5 g × 3), selv om dokumentationen af effekten heraf er sparsom.

Forekomsten af overvægt øges globalt. Totalt set er 41,6% af den danske befolkning overvægtige. Andelen af svært overvægtige i Danmark var i 1987 5,5%, i 1994 7,5% og i 2000 9,5% svarende til ca. 408.000 personer [1].

WHO definerer overvægt som body mass index (BMI) ≥ 25,0 og svær overvægt som BMI ≥ 30,0. En person med en højde på 1,75 m og en vægt på 92 kg har et BMI på 30. Idealvægten (IBW) for en kvinde med denne højde er 66 kg [1].

Det er tidligere beskrevet, at postoperative infektioner [2-4] inklusive sepsis [5] forekommer hyppigere hos overvægtige end hos normalvægtige. En større dosis af antibiotika hos overvægtige nedsatte antallet af postooperative sårinfektioner [3]. Ligeledes er det i in vitro studier vist, at peroral behandling med normaldoser af trimetoprim-sulfametoxazol hos overvægtige gav koncentrationer under den mindste hæmmende koncentration (MIC) for stammer af enterobakterier [6].

Det er kendt, at fødeindtagelse, nedsat nyrefunktion, lægemiddelinteraktioner og lokalisering af infektionsfokus har betydning for dosering af antibiotika. Vi har gennemgået litteraturen i et forsøg på at fastslå, om svært overvægtige har brug for en anden dosering af antibiotika end normalvægtige.

Litteraturidentifikation

Litteraturen blev gennemgået ved en søgning på MEDLINE (Winspirs) (maj 2004). Der blev anvendt følgende søgestreng: antibiotic * AND (overweight OR obese) . Herefter blev antibiotic * erstattet med hvert af følgende antibiotika: penicillin*, dicloxacillin*, cephalosporin*, metronidazole, meropenem, imipenem, vancomycin, gentamicin, erythromycin, macrolid*, quinolon* og ciprofloxacin*. Der blev fundet fire oversigtsartikler om emnet [7-10]. Således er det meste af litteraturen om emnet små kliniske studier eller kasuistikker.

Farmakokinetik

Den pragmatiske tilgang ved dosering af antibiotika hos overvægtige er at basere doseringen på den ideelle kropsvægt (IBW). Dette kan gøres ud fra den betragtning, at antibiotika, der oftest er hydrofile, fordeler sig dårligt i fedtvæv, og at fedtceller ikke metaboliserer lægemidler [11]. Den terapeutiske effekt af ethvert lægemiddel kan påvirkes af følgende variable: 1) absorption (efter peroral indgift), 2) fordeling, 3) metabolisme og 4) elimination. Der er kun i et enkelt studie beskrevet ændringer i absorptionsfraktionen (f) hos overvægtige [12].

Fordelingen af et lægemiddel beskrives som fordelingsvolumen (Vd). Vd er en regnestørrelse, der er defineret som den faktor, der multipliceret med lægemidlets plasmakoncentration giver det totale indhold i organismen. Vd kan derfor bruges til at bestemme mætnings- men ikke vedligeholdelsesdosis. Jo større Vd, jo større mætningsdosis er der behov for. Vd er for de fleste lægemidler bestemt ud fra studier af den normalvægtige befolkning. Hos overvægtige består den ekstra kropsvægt ikke kun af fedtvæv, men også af muskler og bindevæv. Vd af hydrofile lægemidler hos overvægtige korrelerer bedst til IBW på grund af dårlig penetration ind i fedtvæv, dog vil en korrektionsfaktor være nødvendig, da fedtvæv også indeholder blod og interstitiel væske. Omvendt korrelerer Vd af lipofile lægemidler bedre med den totale kropsvægt TBW, fordi de kan fordele sig i fedtvæv. Antibiotika er oftest mere eller mindre hydrofile [13].

Elimination af lægemidler beskrives ved hjælp af clearance (CL):

CL = f × ln2 × Vd/t1/2

t1/2 er halveringstiden for det anvendte antibiotikum. Rent kausalt er det CL og Vd, der som indbyrdes uafhængige primære farmakokinetiske variable bestemmer t1/2 . Da hovedparten af antibiotika udskilles helt eller delvist (flourquinoloner, tetracyklin og rifampicin) uomdannet renalt, er kreatinin-clearance (CLCR ) en vigtig parameter, idet nyrefunktionen bestemmer clearance af et antibiotikum. Der er fundet højere kreatinin-clearance hos overvægtige [14]. Dette kan skyldes en øget renal blodgennemstrømning både på grund af større blodvolumen og større cardiac output [8].

Der har været foreslået forskellige ligninger til at bestemme CLCR . Generelt medførte anvendelsen af IBW en undervurdering af CLCR , mens man med TBW overvurderede CLCR hos overvægtige [14]. Ud fra studier af aminoglykosider har praksis ofte været at anvende korrigeret kropsvægt (ABW) ved at tilføje en procentdel af den ekstra kropsvægt (TBW - IBW) til IBW:

ABW = IBW + (C × (TBW - IBW))

hvor C er en korrektionsfaktor 0,2-0,4, der repræsenterer 20-40% af den ekstra kropsvægt [10].

IBWmænd (kg) = 50 kg + 2,3 kg pr. 2,54 cm højde over 152,5 cm

IBWkvinder (kg) = 45,5 kg + 2,3 kg pr. 2,54 cm højde over 152,5 cm

Dog kan ovenstående ligning være svær at anvende i den kliniske dagligdag, da dosis pr. kg ikke angives ved lægemiddeldosering hos voksne. Muligvis er der også ænd rede forhold for de lægemiddelmetaboliserende enzymer hos overvægtige. Der er beskrevet en nedsat aktivitet af CYP3A4, der omsætter erytromycin [10]. Doseringsintervallet vil afhænge af t1/2 og det terapeutiske indeks. Jo kortere halveringstid, jo hyppigere dosering [15].

β -laktam-antibiotika

Generelt er β -laktam-antibiotika proteinbundne og hydrofile [13]. De trænger dårligt ind i fedtvæv. Den vigtigste farmakokinetiske parameter for effekt af β -laktam-antibiotika er tiden, antibiotikakoncentrationen ligger over MIC. Hvis serum- eller vævskoncentrationen for et β -laktam er under MIC i mere end 40-50% af doseringsintervallerne, kan det medføre behandlingssvigt [16]. Farmakokinetikken for β -laktam-antibiotika hos overvægtige er ikke systematisk undersøgt, og de fleste data er fra små studier eller kasuistiske meddelelser. En korrektionsfaktor C = 0,3 har været foreslået. Der foreligger dog ingen studier, hvis resultater understøtter denne fremgangsmåde [8].

Penicilliner

Phenoxy-methyl-penicillin doseres hos børn efter vægt. Der er påvist forskel i behandlingssucces af faryngitis forårsaget af gruppe A-streptokokker hos børn afhængig af penicillin-G-dosis [17]. Såfremt man anvender penicillin-G i doseringen 2 MIE × 3 daglig, vil patienter på 60 kg og 150 kg få henholdsvis 0,1 og 0,04 MIE pr. kg. Til pædiatriske patienter anbefales 0,05-0,4 MIE pr. kg. I et enkelt studie, hvor otte kvinder fik foretaget operation for svær overvægt (BMIfør 36-48; BMIefter 29-37), blev farmakokinetikken af 500.000 IE phenoxy-methyl-penicillin (375 mg) indgivet som tablet eller vandig opløsning undersøgt før operationen og tre måneder efter operationen. Forskellen i de farmakokinetiske parametre var ikke signifikant, men som anført var alle seks patienter stadig meget overvægtige efter operationen. Den maksimale serumkoncentration varierede mellem 1,8 μ g pr. ml og 6,0 μ g pr. ml før operationen og mellem 1,13 μ g pr. ml og 6,32 μ g pr. ml efter operationen [18]. Disse værdier er mere end fem gange højere end MIC for følsomme grampositive kokker.

En tilsvarende undersøgelse er lavet for ampicillin. Her blev farmakokinetikken af ampicillin undersøgt hos seks patienter før og et år efter operation for svær overvægt (BMIfør 33-58; BMIefter 24-37). Alle patienter undtagen en var altså stadig overvægtige et år efter operationen. Serumkon-cen-trationer og total CL var ikke angivet [19]. Vd var angivet som 0,6 l pr. kg før operationen. Sammenholdt med Vd for ampicillin hos en 70 kg tung mand (Vd = 21 l) [13] synes Vd at være øget, så tilsyneladende fordeles ampicillin i fedtvæv i et vist omfang.

En 162 kg tung mand fik nafcillin (ikke registreret i Danmark) mod Staphylococcus aureus -infektion. Patienten havde et øget Vd, uændret CL og således forlænget t1/2 , hvilket medførte, at standarddosering blev foreslået ændret fra 2 g hver fjerde time hos normalvægtige til 3 g hver sjette time hos svært overvægtige [20].

De foreliggende data er for sparsomme til at, man kan angive egentlige rekommandationer. Hos svært overvægtige (BM I > 30) med indlæggelseskrævende infektioner kan det dog overvejes at øge doseringsintervallet til fire gange i døgnet ud fra almene farmakokinetiske betragtninger, da lægemidler med en halveringstid på ca. en time (som penicilliner) og højt terapeutisk indeks bør doseres med maksimalt seks timers interval [15]. Desuden foreslås dosis øget for ampicillin og dicloxacillin. Således foreslås følgende regimener: penicillin 2 MIE × 4, ampicillin 2 g× 4 og dicloxacillin 1,5 g× 4 (Tabel 1 ).

Cefalosporiner

De fleste studier vedrørende cefalosporiner er foretaget på overvægtige patienter i forbindelse med operationer for fedme. Pories et al fandt, at overvægtige personer (gennemsnitlig vægt 142 kg), der fik cefazolin (ikke registreret til brug i Danmark) 1 g intravenøst to timer før en gastrointestinal bypassoperation, efterfulgt af 500 mg hver sjette time i 48 timer, fik færre postoperative sårinfektioner end patienter, der fik placebo. De opnåede vævskoncentrationer var tilfredsstillende set i forhold til MIC for de inficerende bakterier [21]. Senere fandt Forse et al , at 1 g cefazolin givet intravenøst gav for lave serum- og vævskoncentrationer i forhold til MIC for såvel grampositive kokker som for gramnegative stave hos svært overvægtige (gennemsnitlig vægt 127 kg; BMI 47). Hvis dosis blev øget til 2 g cefazolin, sås der færre postoperative sårinfektioner (16,5% versus 5,6%), og serumkoncentrationerne blev sammenlignelige med serumkoncentrationerne hos en ikkeovervægtig kontrolgruppe [3]. I en retrospektiv opgørelse af forløbet hos overvægtige, der initialt fik henholdsvis 1 g og 2 g intravenøst givet cefazolin, sås der derimod ingen forskel i incidensen af infektioner. Der var dog ikke taget højde for de efterfølgende doseringer, fraset at antallet af doseringer var ens i de to grupper [22]. Farmakokinetikken af et andet cefalosporin, cefamandol, blev undersøgt hos 11 svært overvægtige patienter (gennemsnitsvægt 138 kg) i forbindelse med en gastrointestinal bypassoperation. Man fandt, at Vd og CL var øget i forhold til værdierne hos normalvægtige, og at cefamandol under operationen burde gives i dobbeltdosis hver tredje time for at sikre tilstrækkelig høj MIC [23]. Nødvendigheden af dosering hver tredje time hos overvægtige patienter er genfundet i et studie med cefazolin [24]. I et sammenlignende studie med sumobrydere (BMI 32-48) og normalvægtige (BMI 19-22) sås der signifikant øget CL og Vd af cefalosporinet cefotiam. Forskellen forsvandt, når der blev korrigeret for overfladeareal, men ikke for TBW eller IBW. For-fatteren foreslår at dosere efter overfladeareal hos sumobrydere og andre svært overvægtige atleter! [25]. Det er også foreslået, at dosere cefotaxim efter overfladeareal og ikke efter vægt hos overvægtige personer [26]. Der findes ingen studier af cefuroxim. Hos svært overvægtige (BMI > 30) med indlæggelseskrævende infektioner kan det overvejes at øge dosis af cefalosporiner (cefuroxim 1,5 g × 3).

Carbapenem

Der findes ingen studier.

Makrolider

Der findes et enkelt studie vedrørende erytromycin. Syv overvægtige patienter fik før en operation for overvægt peroralt 250 mg erytromycin. Dette gav en maksimal koncentration på 1,04 μ g pr. ml, hvilket er det samme som hos normalvægtige [8].

Aminoglykosider

For aminoglykosider gælder, at evnen til at dræbe bakterier er koncentrationsafhængig, hvilket betyder, at man i behandlingen må tilstræbe så høj en koncentration over MIC som muligt [16]. Aminoglykosider fordeler sig primært i ekstracellulærvæsken. Da fedt indeholder mindre ekstracellulærvæske end andet væv er vægtkorrigeret Vd (Vd pr. kg) mindre hos overvægtige end hos normalvægtige, selv om det totale Vd er større. Clearance er tilsvarende større, hvilket resulterer i samme halveringstid hos normalvægtige og overvægtige [27]. Da den samme dosis (mg pr. kg) blev givet til normalvægtige og overvægtige, var koncentration derfor ca. 20% højere hos de overvægtige, selv om halveringstiden var identisk [28]. For at udregne mætningsdosis er en korrektionsfaktor C = 0,4 blevet foreslået for gentamicin og tobramycin [27, 28], da fedtvæv indeholder ca. 40% af ekstracellulærvæsken i forhold til ikkefedtvæv [27]. I et studie med 30 overvægtige (> 90% overvægt) og 30 normalvægtige med gramnegativ sepsis, hvor aminoglykosid blev doseret tre gange i døgnet, fandt man, at overvægtige havde brug for højere dosis (gentamicin 540 mg pr. døgn) for at opnå de samme serumkoncentrationer (Cmax 5-8 μ g pr. ml og Cmin< 2 μ g pr. ml) som normalvægtige (gentamicin 380 mg pr. døgn). Desværre er mg pr. kg ikke anført [27]. Ifølge Lægemiddelkataloget pauseres gentamicin ved Cmin> 1 μ g pr. ml. Et øget Vd er også beskrevet som et tredje rum hos postoperative patienter, før diureser kommer i gang [29], samt hos kritisk syge patienter [30]. I et studie hvor gentamicins farmakokinetik blev sammenlignet hos 100 normalvægtige og 100 let til svært overvægtige patienter, viste en regressionanalyse, at ABW = IBW + (0,4 × (TBW - IBW) bør bruges til udregning af mætningsdosis, og at dosering herefter bør baseres på serumkoncen-trationsmålinger [31].

Imidlertid er det i studier med både mennesker og dyr fundet, at overvægtige er mere følsomme for gentamicin end normalvægtige. Dette skyldes muligvis øget renal optagelse og/eller retention [32]. Samtidig er sufficient serumkoncentration beskrevet for standarddosis og doseringsinterval af tobramycin (240 mg × 1 daglig) til en mand på 236 kg (IBW 78 kg). Patientens nyrefunktion er ikke beskrevet [33].

Gentamicin doseres 3-5 mg pr. kg. Almindeligvis anvendes standarddosering gentamycin 240 mg × 1, hvis nyrefunktionen er normal. En patient på 80 kg vil således få minimumdosis 3 mg pr. kg. Maksimal antibiotisk effekt opnås ved ratio Cmax /MIC større end 10:1 [16, 34]. Dette hæmmer også resistensudvikling. I et studie med kritisk syge patienter blev doseringen af gentamicin og tobramycin givet som engangsterapi evalueret. Der blev gennemsnitlig givet 6 mg pr. kg for at producere Cmax /MIC større end 10:1. Mediandosis var 480 mg. Ingen patienter fik blivende nyrefunktionsnedsættelse [34]. På baggrund af ovenstående bør dosis øges inden for den eksisterende dosisrekommandation hos overvægtige og især andre patienter med normal BMI, der vejer mere end 80 kg. Udregnet via ovenstående korrektionsformel ses nemlig, at en kvinde med IBM = 66 og TBW = 92 (BMI = 30) har en ABW = 76,4 kg og således ikke nødvendigvis skal øges i dosis.

Quinoloner

For quinoloner gælder det, som for aminoglykosider, at drabseffekten er afhængig af maksimalkoncentrationen [16]. Terapeutisk interval for ciprofloxacin er 0,5-5 μ g pr. ml. I et studie blev farmakokinetikken af 400 mg ciprofloxacin givet intravenøst sammenlignet hos 17 overvægtige (gennemsnitlig BMI 36,4) og 11 normalvægtige (gennemsnitlig BMI 23,3). Cmax var lavere hos de overvægtige (2,66 μ g pr. ml) end hos de normalvægtige (3,11 μ g pr. ml). Både CL, renal CL og Vd var højere hos de overvægtige forsøgsdeltagere. Vd pr. kg var lavere hos de overvægtige, således at ciprofloxacin fordelte sig mindre i fedtvæv end i andet væv. Forfatterne foreslår at C = 0, 45 ved overvægtige [35]. Således bliver formlen:

ABW = IBW + (0,45 × (TBW - IBW)

I et andet studie blev koncentrationen af ciprofloxacin hos 12 overvægtige (gennemsnitlig BMI 41,0) og 12 normalvægtige (gennemsnitlig BMI 19,8) sammenlignet. Her blev der givet en fast dosis ciprofloxacin = 2,85 mg pr. kg TBW. Herved blev der opnået henholdvis Cmax og Cmin på 9,97 μ g pr. ml og 0,44 μ g pr. ml hos overvægtige og 2,85 μ g pr. ml og 0,19 μ g pr. ml hos normalvægtige. Vævspenetrationen udtrykt ved AUCvæv /AUCplasma var lavere hos overvægtige, formentlig som følge af, at de har en dårligere blodforsyning til fedtvævet end normalvægtige. Derfor anbefaler forfatterne, at der ikke tages højde for en øget fedt/vand-ratio, men blot doseres efter TBW, idet der ellers er risiko for subterapeutiske koncentrationer [36]. I et andet studie er der fundet nedsat absorption af ciprofloxacin, og man foreslår, at dette tages i betragtning ved dosering, men angiver ikke hvordan [12]. En mand på 250 kg med cellulitis blev behandlet med ciprofloxacin 800 mg× 2 (3,2 mg pr. kg). Dette resulterede i Cmax 4,2 μ g pr. ml efter infusion, hvilket var som hos normalvægtige [37]. Intravenøs standarddosering i Danmark er 400 mg × 2. Denne dosis er dækkende for patienter der vejer op til ca. 140 kg. Patienter med en vægt herover bør øges i dosis. Formentlig skal dosis være ca. 3 mg pr. kg doseret × 2 i døgnet, idet Hollenstein et al har vist, at man skal være opmærksom på at opnå en tilstrækkelig høj Cmax [36].

Det er ikke muligt at foretage rutinemæssige serumkoncentrationsbestemmelser. Hvis forhøjede doser anvendes, bør man være opmærksom på eventuelle bivirkninger.

Vancomycin

Vancomycin er et moderat lipofilt lægemiddel med et stort fordelingsvolumen. Der findes flere studier vedrørende vancomycin og overvægt. Blouin et al fandt højere Vd og kortere t1/2 i et panelstudie med seks overvægtige (111-226 kg) og fire normalvægtige. Da der var korrelation mellem TBW og både Vd og CL foreslås det at dosere efter TBW [38] samt eventuelt at give dosis hyppigere end hos normalvægtige på grund af kortere t1/2 [38, 39]. I andre studier har man genfundet, at mætningsdosis bør justeres efter TBW [40]. Hos en 52-årig mand på 307 kg blev fire forskellige nomogrammer og et enkelt individuelt doseringsregimen sammenlignet. Herudfra konkluderedes det, at en empirisk dosis ville være 10-15 mg pr. kg TBW. Det initiale doseringsinterval kunne være 12 timer hos patienter med normal nyrefunktion (kreatinin-clearance> 60 ml pr. min) [10] og 24 timer [40] hos patienter med nedsat nyrefunktion. Der tilstræbes følgende værdier: Cmax< 80 μ g pr. ml og Cmin< 20 μ g pr. ml, men over 5 μ g pr. ml [40]. I Danmark gives vancomycin intravenøst som 1 g × 2. For patien