Antibiotika som primær behandling af appendicitis

Akut appendicitis (AA) er en akut inflammation i blindtarmen og kan forekomme både som en ukompliceret tilstand med lokal inflammation i tarmvæggen uden perforation og som en kompliceret tilstand med perforation og absces med lokal eller generaliseret peritonitis. Ca. 70% af tilfældene udgøres af ukompliceret AA (Figur 1) [1].

AA forekommer oftest blandt unge i 10-14-årsalderen [1, 2], er en af de kirurgiske tilstande i abdomen med det hyppigste akutte behandlingsbehov [3] og den overvejende årsag til, at børn og unge undergår kirurgi i Vesten [2].

Noninvasiv behandling med antibiotika er blevet foreslået som alternativ til kirurgi [4, 5]. I et Cochranereview fra 2011 dannede fem randomiserede studier om behandling med kirurgi versus antibiotika grundlag for en konklusion om, at den daværende evidens for behandling med antibiotika uden kirurgi var utilstrækkelig, og appendektomi blev derfor fastholdt som standardbehandling [6].

Formålet med denne artikel var at gennemgå den nyeste litteratur på området og belyse antibiotikas rolle som alternativ til kirurgisk behandling af AA.

APPENDEKTOMI VERSUS
ANTIBIOTIKABEHANDLING

En appendektomi er en simpel, oftest komplikationsfri procedure. Komplikationerne er hyppigst blødning, postoperativ sårinfektion, abscesdannelse, ileus og tarmperforation [7]. I tidligere kliniske studier har man rapporteret om succesrater efter appendektomi uden tilbagefald eller større komplikationer på 89-99% [8-13]. Et tilbagefald efter kirurgi kan opstå, hvis blindtarmens base ikke er fjernet komplet, og ny inflammation opstår heri, et såkaldt stumprecidiv [14]. Der er kun kendskab til lidt mere end 50 sådanne tilfælde [15].

AA er blevet sidestillet med andre inflammatoriske tilstande, som behandles antibiotisk, herunder salpingitis, divertikulitis og enterokolitis [6, 16], og det har dannet baggrund for overvejelserne om brug af antibiotika som primær behandling af AA. Interessen for antibiotikas rolle i behandlingen af AA er stor. Siden 2011 er yderligere to systematiske review om anvendelsen af antibiotika til ukompliceret appendicitis blevet publiceret [16, 17].

I disse studier var analyserne baseret på henholdsvis tre [16] og fire [17] af de i alt fem studier fra Cochraneartiklen [9, 11-14], hvoraf et senere er blevet trukket tilbage [10]. Yderligere blev et studie, som i Cochraneartiklen blev ekskluderet pga. lav metodisk kvalitet og stor bias, inddraget i analyserne [9]. I de to publikationer behandlede man således ikke nye studier, men man foretog, modsat Cochraneartiklens vurdering, metaanalyser på de samlede resultater og præsenterede signifikante associationer mellem konservativ behandling af ukompliceret appendicitis, kortere indlæggelsestid [17], reducerede komplikationsrater [16, 17] og en bedret smertekontrol [17]. Det samlede behandlingssvigt efter antibiotikabehandling var 40,2%, og 8,5% af de opererede patienter havde vedvarende symptomer eller tilstødende komplikationer efter behandlingen [17]. Behandlingssvigt i antibiotikagruppen øgede dog ikke risikoen for perforeret appendicitis ved den efterfølgende operation [16]. Forfatterne mente, at deres fund indikerede en mulighed for at behandle ukompliceret AA uden operation og med antibiotika alene [16, 17], men efterlyste studier om watchful waiting uden antibiotika [16].

NYLIGT PUBLICEREDE STUDIER

I et svensk prospektivt, ikkerandomiseret interventionsstudie fra 2012 tilbød man antibiotisk behandling til alle patienter, der var over 16 år og blev indlagt på mistanke om AA [18]. Der blev udført appendektomi, når det lægeligt blev skønnet nødvendigt, herunder ved graviditet, recidiv efter tidligere antibiotisk behandling eller hvis patienterne ønskede operation. I alt blev 558 patienter tilbudt deltagelse i studiet; 442 fik antibiotika (givet intravenøst (i.v.) og peroralt (p.o.)). Hvis patienterne oplevede en klinisk bedring inden for 12-24
timers i.v. behandling, overgik de til p.o. antibiotika. En uændret klinisk tilstand efter 24 timer førte til operation.

Behandlingssuccesen var 65% med fuld resolution uden større komplikationer eller tilbagefald i det efterfølgende år i den gruppe, der havde fået antibiotika.
Af de resterende 35% fik 23% udført en sekundær
appendektomi under den primære indlæggelse pga. manglende klinisk bedring, og de øvrige 12% af de
ikkeopererede patienter fik recidiv inden for et år. I alt blev 111 af 558 patienter behandlet operativt. Hos 12% fandt man ingen årsagsgivende patologi, og operationen var således uden terapeutisk effekt.

Der var ingen forskel i komplikationsraten blandt patienter, der var behandlet med enten kirurgi eller antibiotika, eller i fordeling af større komplikationer blandt de konservativt behandlede, der opnåede fuld resolution, og dem, hvor appendektomi var nødvendig pga. behandlingssvigt. Der var en ligelig fordeling af flegmonøse, gangrænøse og perforerede appendicitter blandt patienter, som var blevet opereret initialt, og patienter, som var blevet opereret sekundært efter antibiotisk behandlingssvigt [18]. Dermed var der ingen forskel i andelen af komplikationer eller perforationer efter konservativt behandlingssvigt og ved primær operation.

Det syntes muligt at udsætte akutte eller natlige operationer uden at forværre prognosen [18]. Der var signifikant flere opererede patienter, der havde lokal eller generaliseret peritonitis og med signifikant højere leukocyttal, end konservativt behandlede.

Med studiets manglende randomisering, hvormed de kirurgiske patienter havde sværere grader af inflammation (kompliceret AA) end de konservativt behandlede (ukompliceret AA), illustreres fænomenet confounding by indication [19]. Dette begreb dækker over en tendens til, at lægerne i observationelle studier vælger den behandling, de finder bedst til især kritisk syge patienter, hvilket i dette tilfælde er kirurgi. Dermed må det forventes, at forekomsten af komplikationer og smerter er størst i kirurgigruppen, og resultaterne efter antibiotisk behandling vil således fremstå mere positive, end de reelt er. Studiets resultater skal tolkes med forsigtighed og vil i overvejende grad kun skildre den antibiotiske behandlingseffekt af ukompliceret appendicitis.

IDENTIFIKATION AF EGNEDE PATIENTER
TIL KONSERVATIV/ANTIBIOTISK BEHANDLING

En sikker klinisk diagnose af AA kan især i milde tilfælde være vanskelig.

I et studie har man retrospektivt korreleret en række kliniske og parakliniske parametre fra patienter, som er blevet opereret for AA, til forekomsten af flegmonøs appendicitis og udarbejdet en model herfor [20]. Ved kliniske symptomer på AA, C-reaktivt protein (CRP)-værdi < 60 mg/l, leukocyttal < 12 ×10^9/l og alder < 60 år havde patienterne i 89% af tilfældene flegmonøs appendicitis. De udvalgte parametre i modellen var ikke stærke prædiktorer individuelt, men ansås samlet for at kunne anvendes som supplement i den kliniske vurdering af egnede patienter til konservativ behandling for AA. Endvidere blev det estimeret, at patienter > 60 år med en CRP-værdi > 60 mg/l, leukocyttal > 12 × 10⁹/l og en temperatur > 38 °C havde mindre end 33% chance for en sufficient effekt af antibiotika pga. sandsynlig gangrænøs eller perforeret appendicitis [20].

DISKUSSION

Sammenligning af kirurgisk og antibiotisk behandling af AA er vanskelig, da komplikationerne i forbindelse med behandlingerne er forskellige. Succesrater efter antibiotisk behandling er blevet rapporteret med stor spredning (61-90%), men er sammenholdt med succesraten efter kirurgi (88-99%) generelt lavere [8, 9, 11-13, 18]. En større andel af de konservativt behandlede patienter havde behov for sekundære behandlingstiltag som f.eks. kirurgi pga. behandlingssvigt eller tilbagefald. Alle nuværende studier er af observationel og ikkerandomiseret karakter, og størstedelen er af lav metodisk kvalitet. Resultaterne herfra kan således ikke tillægges høj troværdighed.

De behandlingsmæssige fordele og ulemper varierer i forhold til de anvendte metoder. Risikoen for kirurgiske komplikationer er meget lav [21] og forekommer åbenlyst ikke efter konservativ behandling. Behandling med antibiotika efterlader risikoen for tilbagefald med ny inflammation i blindtarmen, hvor recidivrisikoen efter kirurgi er næsten elimineret. Uden direkte sammenligning kan kirurgirelaterede komplikationer og den samlede andel af behandlingssvigt og tilbagefald efter antibiotikabehandling betragtes som de behandlingsmæssige ulemper ved de respektive procedurer. Resultater fra kliniske studier har vist en lavere risiko for kirurgiske komplikationer i forhold til de samlede risici for behandlingssvigt og tilbagefald ved antibiotisk behandling uden kirurgi ved alle sværhedsgrader af AA (kirurgi 1-10% vs. antibiotika 10-39%) [8, 9, 11-13, 18].

Kirurgisk behandling af AA fjerner teoretisk set kilden til inflammation og nedsætter risikoen for sepsis og peritonitis. Det kirurgiske indgreb foretaget på mistanke om AA medfører en risiko for fund af en ikkeinflammeret blindtarm, efter at appendektomien er udført. Et sådan indgreb vil påføre patienten unødige operative risici, uden at den tilgrundliggende tilstand behandles. Findes der imidlertid en rask blindtarm under en diagnostisk laparoskopi, kan den tentative diagnose afkræftes, og resten af abdomen kan gennemses for patologi. En rask blindtarm efterlades urørt. Forekomsten af bortopererede raske blindtarme er rapporteret med stor spredning (3,3-38,6%) [8, 9, 11-13, 18]. Lave appendektomirater foretaget på raske blindtarme blev associeret til præoperativ billeddiagnostik [3, 22], som optimerede den diagnostiske nøjagtighed [2].

Der er overvejende enighed om, at pladsen for konservativ behandling uden kirurgi ved AA i klinisk praksis kun er relevant for milde, ikkeperforerede tilfælde med flegmonøs inflammation (ukompliceret appendicitis), hvor der ikke er sepsis eller udbredt peritoneal reaktion [6, 18, 17, 20]. Antibiotika kan endvidere anses som behandlingsalternativ under omstændigheder, hvor kirurgi er kontraindiceret eller utilgængelig. Hos patienter med svær komorbiditet, ved anæstesiologiske begrænsninger eller på lokaliteter uden adgang til kirurgi kan antibiotisk behandling af tilstanden være den eneste mulighed for relevant behandling.

En bidragende faktor til den vanskelige sammenligning af de to behandlingsformer er den manglende bekræftelse af diagnosen efter antibiotisk behandling. Uden kirurgi foretages der ingen histopatologisk verifikation, og billeddiagnostiske undersøgelser kan ved milde, ukomplicerede tilfælde være utilstrækkelige til, at man kan stille en sikker diagnose. Det kan derfor ikke bekræftes, hvorvidt antibiotika blev indgivet på korrekt indikation, eller om en anden tilstand reelt er blevet behandlet. Der er behov for supplerende studier om effekten af antibiotika ved ukompliceret AA sammenlignet med watchful waiting, før den reelle effekt
af antibiotika kan vurderes. I øjeblikket afvikles der flere kliniske studier af konservativ behandling af hovedsagelig ukompliceret AA (Tabel 1). Der kunne endvidere foretages et randomiseret klinisk studie med tre arme, hvori anvendelsen af kirurgi, antibiotisk behandling og watchful waiting kan vurderes mod hinanden.

KONKLUSION

Den hidtidige evidens peger ikke på, at antibiotikabehandling kan erstatte den kirurgiske behandling hos alle patienter, men antibiotika kan muligvis få en fremtidig rolle i behandlingen af ukompliceret AA. Størstedelen af de eksisterende studier om antibiotika og kirurgi til behandling af AA er af lav kvalitet, og resultaterne har stor variation og er vanskelige at sammenligne. Der er behov for veldesignede randomiserede studier til vurdering af anvendelsespotentialet af antibiotika til AA. Før resultaterne fra sådanne studier foreligger, kan det ikke afgøres, om antibiotikabehandling kan være et reelt alternativ til kirurgi på steder med mulighed for operation.

Under omstændigheder, hvor kirurgi er kontraindiceret, og på lokaliteter uden adgang til operative indgreb kan antibiotika anvendes som alternativ. Det er uafklaret, om det er en fordel at påbegynde antibiotikabehandling på mistanke om AA, indtil eventuel operation kan gennemføres, f.eks. hvis en natlig operation udskydes til den følgende morgen. I Danmark bør appendektomi fortsat benyttes som primærbehandling til AA, da indgrebet er kurativt og relativt risikofrit.

Korrespondance: Line Hupfeld. E-mail: linehupfeld01@gmail.com

Antaget: 8. september 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 17. november 2014

Interessekonflikter: