Antibiotika ved eksacerbation af kronisk obstruktiv lungesygdom

Eksacerbation af kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er en af de hyppigste årsager til akut indlæggelse på medicinsk afdeling og til henvendelse hos egen læge. Foruden kontrolleret tilførsel af ilt består den medicinske standardbehandling af store doser af inhalerede bronkodilatatorer, systemisk binyrebarkhormon og antibiotika. Især behandling med antibiotika har igennem årene været omdiskuteret. Der er nok flere forklaringer på denne diskussion:

• Eksacerbationerne er ikke altid forårsaget af infektion.

• Der hersker ikke enighed om betydningen af bakteriel infektion ved KOL-eksacerbation, idet op mod halvdelen af eksacerbationer formodes at være forårsaget af virus.

• Der findes ikke nogle gode og hurtige diagnostiske test, hvormed man kan afgøre, om der er tale om bakteriel infektion.

• Antallet af gode placebokontrollerede undersøgelser af antibiotika er lille, og resultater er ikke altid overbevisende.

• Der er bekymring for, at unødvendig antibiotikabehandling medfører bivirkninger og på længere sigt også udvikling af resistente bakteriestammer.

• Betydning af eksacerbationerne for forløbet af KOL har været omdiskuteret igennem årene, og først for relativt nylig er der fremkommet data, som viser, at gentagne eksacerbationer foruden at være en vigtig determinant for patientens livskvalitet også kan accelerere faldet i lungefunktionen og hermed forværre prognosen af KOL.

Der blev for ca. ti år siden publiceret en metaanalyse af Saint et al, som sammenlignede forløbet af lungefunktionen hos antibiotikabehandlede patienter med lungefunktionen hos patienter behandlet med placebo [1]. Konklusionen var, at lungefunktionen steg noget hurtigere ved behandling med antibiotika, men at forskellen ikke var slående. I internationale og danske kliniske retningslinjer for behandling af KOL anbefaler man, at antibiotika ved KOL-eksacerbation anvendes, hvis patienten har både åndenød, hoste og purulent opspyt [2-5].

Præsentationen af Cochrane-analysen

I det nye Cochrane-review [6], som inkluderer 11 studier, hvori antibiotika sammenlignes med placebo, har forfatterne forsøgt at fokusere på følgende kliniske effektparametre, som må betragtes som klinisk meningsfulde:

• Varighed af hospitalsindlæggelse Indlæggelse på intensivafdeling.

• Forløbet af lungefunktion under behandlingen.

• Mortalitet.

• Manglende respons, som defineres ved en yderligere forværring af tilstanden.

• Volumen og purulens af sputum.

• De arterielle blodgasser.

• Behov for yderligere antibiotikakur.

• Recidiv: det vil sige tid til næste eksacerbation.

• Bivirkninger.

For at blive inkluderet i analysen skulle studierne være placebokontrollerede og dobbeltblindede, og antibiotika skulle gives i mindst fem dage. Patienterne skulle have KOL med en pludselig forværring og mindst et eller flere af følgende symptomer: tiltagende purulens eller volumen af opspyttet, tiltagende åndenød, hvæsende vejrtrækning eller væskeretention. De fleste af studierne foregik under hospitalsindlæggelse. Studier, som inkluderede patienter med astma, bronkiektasier og kronisk bronkitis uden underliggende KOL, blev ekskluderet. I nogle af studierne blev patienter med tegn på akut respirationsinsufficiens og patienter med temperaturforhøjelse til over 38,5 °C ekskluderet. I studierne med de ikkeindlagte patienter blev der ikke taget røntgenbillede af lungerne, men hvis der var klinisk mistanke om pneumoni, blev patienten ekskluderet. De 11 inkluderede studier, der omfatter i alt 917 patienter med moderat til svær KOL, er blevet fundet blandt i alt 409 citationer.

I analysen blev det fundet, at antibiotikabehandling sammenlignet placebo:

• Reducerer mortaliteten: relativ risiko (RR) 0,23 dvs. en reduktion på næsten 80% og number needed to treat (NNT) = 8 (baseret på fire studier).

• Reducerer manglende respons: (RR = 0,75 (baseret på seks studier). Denne gavnlige effekt stammede udelukkende fra studier med indlagte patienter, mens man i studierne med ambulante patienter ikke fandt nogen forskel mellem placebo og antibiotika.

• Nedsætter purulensen af sputum: RR = 0,56 (baseret på tre studier).

• Fører til signifikant højere forekomst af diare og andre bivirkninger: RR = 2,86 (baseret på to studier).

Der var ingen forskel med hensyn til forløbet af blodgasser eller lungefunktion mellem antibiotika og placebo. En række af de øvrige effektparametre kunne ikke medtages i metaanalysen, da de kun var registreret i et af de inkluderede studier.

På baggrund af ovenstående har forfatterne konkluderet, at ved KOL-eksacerbation med øget hoste og sputum purulens fører antibiotikabehandling (uanset type af antibiotikum) til nedsat dødelighed, færre behandlingssvigt og hurtigere normalisering af sputum [6]. Effekten er størst hos de mest medtagne patienter. Forfatterne understeger, at selv om effekten af antibiotika hos de ikkeindlagte patienter ikke var signifikant, skal man være forsigtig i tolkningen af dette på grund af forskellige inklusions- og eksklusionskriterier, og de anbefaler, at ikkeindlagte patienter også behandles med antibiotika, hvis de har purulent ekspektorat. Det sidste stemmer godt overens med fund fra det største studie med ambulante patienter, hvor undergruppen af patienterne med både åndenød og purulent ekspektorat havde ret overbevisende effekt af antibiotika [7].

Analysens perspektiver

Cochrane-analysens resultater er i fin overensstemmelse med både internationale og danske kliniske retningslinjer, hvor antibiotika anbefales ved eksacerbation med øget sputumpurulens.

Analysen giver dog ingen retningslinjer for, hvilket anti-biotikum man skal vælge. De i analysen inkluderede under-søgelser kommer fra mange forskellige lande og strækker sig over en periode på næsten 30 år, og der anvendes mange forskellige antibiotika: trimethoprim med sulfamethoxazol, amoxicillin, doxycyclin, ampicillin, cefalosporiner, tetracyclin, ofloxacin og penicillin i kombination med streptomycin.

Hvis man vælger at starte antibiotikabehandling ved KOL-eksacerbation, skal behandlingen påbegyndes, uden at der foreligger en undersøgelse af ekspektorat, og valget skal derfor baseres på empiri. Det er imidlertid svært at give en evidensbaseret anbefaling, da der ikke findes nyere danske opgørelser over den bakterielle flora ved KOL-eksacerbation. En komplicerende faktor er, at bakteriefloraen har tendens til at ændre sig i takt med, at sygdommens sværhedsgrad progredierer, med tendens til højere forekomst af gramnegative stave ved svær og meget svær KOL [8]. Selv om man i mange lærebøger anfører, at pneumokokker er en hyppig årsag til KOL-eksacerbation, fandt vi i en opgørelse fra Hvidovre Hospital yderst sjældent Streptococcus pneumoniae i ekspektoratet ved indlæggelseskrævende eksacerbationer. I stedet for fandt vi, at Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae og gramnegative stave inkl. Pseudomonas aeruginosa var de hyppigst forekommende bakterier (upublicerede data). Floraen afhænger foruden af sygdommens sværhedsgrad også af komplicerende sygdomme, f.eks. diabetes, og af hyppigheden af tidligere antibiotikabehandlinger.

Man skal ved valget af antibiotikum til KOL-eksacerbation således både vurdere sværhedsgraden af eksacerbationen og sværhedsgraden af den underliggende KOL-sygdom. Den pragmatiske anbefaling vil for patienter, som har let-moderat KOL og en ikkeindlæggelseskrævende eksacerbation være et peroralt ampicillinpræparat, hvis patienten ikke er allergisk over for penicillin. For de indlagte patienter, som næsten altid har svær KOL, vil amoxicillin med clavulansyre være et godt førstevalg, da betalactamaseproducerende bakterier er ofte forekommende. Ved penicillinallergi vil et peroralt makrolid med god effekt mod Haemophilus influenzae (f.eks. roxithromycin) være et fornuftigt valg med doxycyklin som et andet peroralt alternativ, mens man ved svær indlæggelseskrævende KOL-eksacerbation hos en penicillinallergiker initialt kan vælge intravenøst givet cefuroxim.

I det nye Cochrane-review konfirmeres det, at antibiotika er gavnlige ved KOL-eksacerbation med purulent ekspektorat. Samtidig underbygger analysen, at der ikke er grund til at give antibiotikum ved KOL-eksacerbation, hvor opspyttet ikke har skiftet farve og vedbliver med at være ikkepurulent.

Korrespondance: Peter Lange, Hjerte-lungemedicinsk Afdeling, Hvidovre Hospital, DK-2650 Hvidovre. E-mail: peter.lange@hh.hosp.dk

Antaget: 22. august 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet