Antibiotikaprofylakse til levercirrosepatienter med øvre gastrointestinal blødning

Bakteriel infektion er en hyppig komplikation hos patienter med levercirrose. En særlig udsat gruppe er patienter, der både har levercirrose og øvre gastrointestinal blødning. Studier har vist, at op til 66% bliver bakterielt inficerede inden for en 14-dages-periode efter blødning. Der er ligeledes påvist en sammenhæng mellem tilstedeværelsen af bakteriel infektion, tidlig død og manglende blødningskontrol. Derfor synes antibiotikaprofylakse, at være en oplagt mulighed for denne patientgruppe. I en litteraturgennemgang findes ni studier, hvori man sammenligner antibiotikaprofylakse med ingen behandling eller placebo. Alle viser et fald i mortalitet i den aktivt behandlede gruppe, dog intet statistisk signifikant fald. Der er to metaanalyser, som underbygger den sete tendens. I dem begge finder man en statistisk signifikant reduktion i mortaliteten i gruppen, der modtager antibiotikaprofylakse. Konklusionen er, at der er belæg for at give antibiotikaprofylakse til patientgruppen, uden at dette medfører store økologiske problemer.

Bakteriel infektion er en hyppig komplikation hos patienter med dekompenseret leverlidelse. Særlig udsatte er patienter med levercirrose og gastrointestinal blødning. I studier er det vist, at op til 66% af de levercirrosepatienter, som indlægges med øvre gastrointestinal blødning, er bakterielt inficerede inden for en 14-dages-periode [1-6]. Det er ligeledes vist, at der er en statistisk signifikant uafhængig sammenhæng mellem tilstedeværelsen af bakteriel infektion, tidlig død og manglende blødningskontrol [7-9]. Disse registreringer rejser spørgsmålet om, hvorvidt denne patientgruppe kunne drage fordel af antibiotikaprofylakse, og i givet fald med hvilke typer af antibiotika og i hvor lang tid?

Materiale og metoder

En søgning på MEDLINE med søgeordene: cirrhosis, gastrointestinal bleeding, haemorrhagia, varicial bleeding og antibiotic prophylaxis i forskellige kombinationer gav 36 potentielt relevante artikler skrevet på engelsk, fransk, spansk og tysk. Endvidere blev artiklernes referencer gennemgået for relevant materiale, der ikke blev fundet ved MEDLINE-søgningen.

Der blev fundet 16 arbejder skrevet på baggrund af randomiserede kliniske forsøg. Arbejderne var studier, der sammenlignede antibiotikaprofylakse med enten placebo, ingen intervention eller et andet antibiotikum for at forebygge bakteriel infektion hos cirrosepatienter, indlagt med øvre gastrointestinal blødning. To arbejder forelå kun som abstrakter [10, 11]. Der er i 1999 af Bernard et al foretaget en metaanalyse inkluderende fem af disse studier og omhandlende i alt 534 patienter [12]. I en Cochrane-analyse fra 2003, foretaget af Soares-Weiser et al , i alt 15 arbejder vurderet og scoret ifølge kvalitetskriterierne i »The Cochrane Reviewers' Handbook «. Tre fik karakteren A, otte fik karakteren B, og frie fik karakteren C, hvorfor disse sidste ikke blev inkluderet i analysen [13]. De fire studier, der blev ekskluderet fra Cochrane-analysen, er ikke medtaget i vores gennemgang. Et studie fra 2002, foretaget af Lin et al , var ikke medtaget i Cochrane-gruppens vurdering, men indgår i vores gennemgang (Tabel 1 ) [3].

Cochrane-analysens resultater

Cochrane-analysen inkluderede 11 af de relevante studier, som vores søgning fandt frem til, og vil her blive gennemgået i detaljer (Tabel 1). Otte studier evaluerede antibiotika i forhold til placebo eller ingen antibiotisk profylakse hos 864 patienter. Tre studier, som sammenlignede et antibiotikaprofylakseregimen med et andet hos 503 patienter, blev analyseret separat.

Metaanalysen af de otte studier, sammenlignende antibiotisk profylakse med placebo, viste et signifikant fald i mortalitet (relativ risiko (RR) 0,73 95% sikkerhedsinterval (CI) 0,55-0,95) i antibiotikagruppen.

Ingen af enkeltstudierne havde tilstrækkelig statistisk styrke til at vise dette.

Incidensen af bakteriel infektion faldt ligeledes signifikant (RR 0,40 95% CI 0,32-0,51) i antibiotikagruppen. Syv af de otte studier kunne enkeltvis vise det samme, kun Ronaldo et al fandt ingen reduktion i antallet af bakterielle infektioner. Man havde i dette studie valgt at bruge imipenem og cilastin før og efter skleroterapi [14].

Der sås et signifikant fald i antallet af bakteriæmier, spontane bakterielle peritonitter, urinvejsinfektioner og pneumonier hos gruppen, der blev behandlet med antibiotika.

Kun i tre arbejder nævnes bivirkninger [1, 5, 14]. Disse er ikke nærmere specificerede, der var ingen forskel mellem den behandlede og ubehandlede gruppe. De resterende fem undersøgelser registrerede ikke evt. bivirkninger.

Valget af antibiotika var for fem af undersøgelsernes vedkommende quinoloner, enten som eneste antibiotikum (tre studier) eller i kombination med amoxicillin/clavulansyre (to studier). Dosis varierer fra 400 mg ofloxacin, 400-800 mg norfloxacin og 400-1.000 mg ciprofloxacin. Behandlingsvarigheden varierede fra en til ti dage. Administrationsmåden var både intravenøs og peroral. I de tre resterende studier undersøgtes et blandet udvalg af antibiotika. I ingen af de tre studier, hvori man sammenlignede et antibiotikaregimen med et andet, kunne der vises signifikante forskelle i mortalitet eller i antallet af bakterielle infektioner.

Superinfektioner og isolation af antibiotikaresistente bakteriestammer blev kun beskrevet i et ud af de 11 studier. I dette studie fandt man to patienter i antibiotikagruppen, der fik methicillinresistente stafylokokinfektioner, der sås ingen super- eller svampeinfektioner [1].

Konklusionen på Cochrane-analysen er, at antibiotikaprofylakse til cirrosepatienter med gastrointestinal blødning anbefales, da den reducerer mortaliteten samt antallet af bakterielle infektioner. Man anbefaler, at man benytter et quinolon, da disse er de bedst undersøgte.

Andre artikler

Lin et al finder i deres undersøgelse af cefozolin og cephalexin som profylakse til taiwanesiske patienter med øvre gastrointestinal blødning ligeledes en statistisk signifikant reduktion i antallet af infektioner i antibiotikagruppen, men de kan ikke vise en signifikant forskel i mortalitet grupperne imellem. Undersøgelsen har, som undersøgelsen foretaget af Hsieh ligeledes på taiwanesiske patienter, en overvægt af patienter med cirrose på baggrund af hepatitis B og C, hvor ætiologien i de øvrige artikler overvejende er alkohol.

I metaanalysen foretaget af Bernard et al blev det fundet, at antibiotikaprofylakse medførte en re duktion i antallet af bakterielt inficerede på 32% (95% CI 22-42%, p < 0,001) og en forbedring i overlevelsen på 9,1% (95% CI 2,9-15,3%, p=0,04).

Mangler ved Cochrane-analysen

Der er flere metodologiske mangler ved de gennemgåede artikler. Disse er bl.a., at det kun var muligt for Cochrane-gruppen at få oplysninger om metoden, der blev benyttet til blinding af allokationen af patienter til enten placebo- eller antibiotikaarmen, for tre af de 11 studier. I ingen af studierne blev der benyttet en dobbeltblind procedure til allokationen. Kun en undersøgelse var placebokontrolleret. Patienterne bliver fulgt i forholdsvis kort tid, i nogle studier fulgte man kun patienterne under indlæggelse, hvor man i andre opgjorder mortaliteten ved fire uger eller 30 dage. Men der haves ingen oplysninger om effekten efter 30 dage. Dette kan medføre en overestimering af effekten af antibiotikaprofylakse, f.eks. finder Rimola et al , at der er en signifikant bedre overlevelse i antibiotikagruppen i perioden, hvor antallet af infektioner opgøres, men ikke når man ser på hele hospitalsindlæggelsen [5].

Der var forskel på sværhedsgraden af levercirrose i de forskellige studier. Hvor et studie kun inkluderer patienter indlagt på intensivafdeling, inkluderer de andre studier patienter, der er indlagt på almindelige gastroenterologiske afdelinger. Dette ses også på sværhedsgraden af levercirrose hos de inkluderede patienter. Hvor hovedparten af patienter i studiet, der blev foretaget på intensivafdelingen, var i Child-Pugh class C, findes der i flere af de studier, hvori der er oplysninger om sværhedsgraden, både patienter fra Child-Pugh class A, B og C [1]. Flere af studierne er små med under 100 patienter, hvilket øger risikoen for overestimering af effekten.

Fra forskningsresultater
til klinisk anvendelige behandlingsprincipper

Der er en række interessante spørgsmål, som skal besvares, før resultaterne kan benyttes i en klinisk situation. En del af disse spørgsmål er behandlet i Cochrane-analysen:

Hvilket antibiotikum bør vælges?

Studierne benytter forskellige typer af antibiotika. Fælles for de valgte antibiotika er, at de er effektive over for gramnegative infektioner. Der ses for alle de valgte antibiotika en signifikant reduktion i antallet af bakterielle infektioner og en ikkesignifikant reduktion af mortalitet sammenlignet med placebo eller ingen behandling. Ingen af de undersøgte antibiotika synes således at være at foretrække frem for et andet. Quinoloner benyttes dog i flest af studierne og må således siges at være den bedst undersøgte gruppe på nuværende tidspunkt. Problemet med quinoloner er deres forholdsvis ringe effekt over for grampositive infektioner, der er vist at udgøre helt op til 45% af infektionerne hos patientgruppen [8]. Imidlertid viser Sabat et al i deres studie, at der ikke er nogen gevinst at hente, hvad angår antallet, type og sværhedsgraden af infektioner ved at anvende både intravenøs ceftriaxon og oral norflaxacin versus oral norfloxacin som eneste antibiotikum - på trods af ceftriaxons gode effekt mod grampositive infektioner [15].

I hvor lang tid bør antibiotikaprofylakse gives?

Der er stor variation mellem studierne - fra en enkelt dosis til ti dages behandling. I studier, hvor man har benyttet quinoloner, er behandlingsvarigheden for et studie ti dage, for tre studier syv dage, for et studie tre dage efter ophør af blødning og for et studie fem dage. Syv dages behandling synes bedst undersøgt. Denne forholdsvis korte profylaksevarighed underbygges af undersøgelser, der har vist, at 75-100% af infektionerne hos levercirrosepatienterne med gastrointestinal blødning ses inden for den første uge af hospitalsindlæggelsen [9, 18]. Helt op til 60% er fundet inden for de første 48 timer af hospitalsindlæggelsen i et studie [9].

Hvornår og hvordan skal antibiotikaprofylakse gives?

Studierne viser ingen forskel på intravenøs og peroral administration af quinoloner, hvilket stemmer overens med, at quinoloner absorberes godt i mavetarmkanalen. Peroral behandling synes derfor at være at fortrække, når det er muligt. Alternativt må der begyndes med intravenøs behandling, og derefter fortsættes med tabletbehandling. Der er enighed om, at profylaksen bør begyndes straks efter indlæggelsen.

Typen af gastrointestinal blødning?

Undersøgelser har vist, at 74-79% af levercirrosepatienterne bløder på grund af ruptur af øsofagusvaricer [9, 18]. Øsofagusvaricer er opgjort som den hyppigste blødningskilde i undersøgelserne, men også patienter med andre årsager til øvre gastrointestinal blødning, som f.eks. ulcus, er inkluderet. Antibiotikaprofylakse syntes effektiv ved alle former for øvre gastrointestinal blødning og anbefales påbegyndt før endoskopi.

Ætiologien til levercirrose?

Subgruppeanalyse kan ikke foretages, men det antages, at antibiotikaprofylakse er effektiv, uafhængigt af ætiologien til levercirrosen. Dette støttes af studier, der har vist, at risikoen for bakteriel infektion i højere grad er afhængig af sværhedsgraden af levercirrose end af ætiologien [8]. Dette understøttes af de to studier fra Taiwan, der begge har en overvægt af patienter med levercirrose på baggrund af hepatitis B og C [2, 3]. Der er dog holdepunkter for, at patienter med alkoholisk cirrose og et pågående alkoholmisbrug er yderligere udsatte for infektioner [3].

Bivirkninger - økonomiske, økologiske og for patienten?

Anvendelsen af peroral ciproflaxacin i en kortere periode er forholdsvis billig med en pris på ca. 13 kr. pr. dag (evt. intravenøs behandling er noget dyrere med en pris på 750 kr. pr. dag). I tre studier har man opgjort antibiotikaudgifterne for profylaksegruppen og gruppen uden profylakse. De tre studier finder, at det er billigere at behandle profylaktisk [4, 6, 11]. Størst forskel er der hos Soriano , der benytter norfloxacin i profylakseregimenet. Her ses en udgiftsreduktion på 62%, 80 US$ pr. patient vs. 210 US$ pr. patient i 1990-priser.

Kun i et studie var der oplysninger om udviklingen af resistente bakterier [1]. Imidlertid er udviklingen af resistente bakterier ved anvendelsen af quinonoler et kendt problem, især under anvendelse som vækstfremmer i landbruget. Der findes flere skandinaviske studier fra 1980'erne og 1990'erne, der omhandler risikoen for resistensudvikling i de aerobe fakultative bakterier i normalfloraen i colon og svælg under eller efter kort tids behandling (< 2 uger) med perorale quinoloner i standarddosering. Konklusionerne af undersøgelserne er, at risikoen er lav. Der ses ligeledes sjældent overvækst af eller superinfektioner med resistente bakterier eller svampe fra colonfloraen under eller efter behandling med quinoloner i standarddosering [19-23].

Ingen af patienterne observerede bivirkninger af antibiotikaprofylaksen sammenlignet med placebo.

Bruges antibiotikaprofylakse til denne patientgruppe i Danmark på nuværende tidspunkt, og hvor mange patienter drejer det sig om?

Vi har viden om, at antibiotikaprofylakse anvendes på Hvidovre Hospital og på Århus Sygehus. Der haves ingen samlede opgørelser over patient antallet i Danmark, men ud fra diagnoserelaterede grupper (DRG)-registrering på Hvidovre Hospital fremgår det, at der på medicinsk gastroenterologisk afdeling i 2003 var 26 indlæggelser på grund af blødende øsofagusvaricer hos 22 patienter. Tages der højde for, at ca. 80% af patien terne, der potentielt skal have profylakse, har blødende øsofagusvaricer, svarer dette på landsplan til ca. 750 patienter eller ca. 900 indlæggelser årligt.

Hvilke patienter bør ikke gives profylakse?

Patienter, der på indlæggelsestidspunktet har tegn på infektion. Disse patienter ekskluderes i alle undersøgelserne. I stedet for skal der foretages en fokusudredning, og efterfølgende påbegyndes målrettet antibiotisk behandling.

Konklusion

De studier, vi har fundet, viser alle et fald i mortalitet i den aktivt behandlede gruppe om end intet statistisk signifikant fald. De to metaanalyser underbygger den sete tendens, da de begge finder en statistisk signifikant reduktion i mortaliteten i gruppen, der modtager aktiv behandling. Vi er opmærksomme på, at der ud fra de foreliggende forholdsvis små studier, er en risiko for overestimering af effekten af antibiotika profylakse hos patientgruppen, samt at metaanalysers resultater skal benyttes med varsomhed. Men på trods af disse forbehold mener vi, at man ikke kan se bort fra antibiotisk profylakse til denne patientgruppe, der har en yderst dårlig prognose. De økologiske konsekvenser ved at anvende cipro-floxacin til en uges profylakse hos ca. 900 patienter årligt er yderst beskedne.

Regimeforslaget skal således blot opfattes som vores forslag ud fra en vurderingen af den tilgængelige litteratur med de mangler, den har. Både præparat, dosis og varighed kan diskuteres. Samtidig vil vi gerne tilskynde til, at der iværksættes yderligere studier, der kan være med til at afklare årsagerne til infektion hos denne patientgruppe.

Kristian Kofoed, Hostrups Have 21, 5. tv., DK-1954 Frederiksberg C.

E-mail: kkofoed@get2net.dk

Antaget: 12. maj 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet

Ovenstående artikel bygger på en større litteraturgennemgang end litteraturlistens 24 numre. En fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatterne.

1. Blaise M, Pateron D, Trinchet JC et al. Systemic antibiotic therapy prevents bacterial infection in cirrhotic patients with gastrointestinal hemorrhage. Hepatology 1994l;20:34-8.
2. Hsieh WJ, Lin HC, Hwang SJ et al. The effect of ciprofloxacin in the prevention of bacterial infection in patients with cirrhosis after upper gastrointestinal bleeding. Am J Gastroenterol 1998;93:962-6.
3. Lin YT, Lo GH, Lai KH et al. Prophylactic antibiotics in cirrhotics with upper gastrointestinal hemorrhage: a prospective, controlled trial. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2002;65:365-71.
4. Pauwels A, Mostefa-Kara N, Debenes B et al. Systemic antibiotic prophylaxis after gastrointestinal hemorrhage in cirrhotic patients with a high risk of infection. Hepatology 1996;24:802-6.
5. Rimola A, Bory F, Teres J et al. Oral, nonabsorbable antibiotics prevent infection in cirrhotics with gastrointestinal hemorrhage. Hepatology 1985;5: 463-7.
6. Soriano G, Guarner C, Tomas A et al. Norfloxacin prevents bacterial infection in cirrhotics with gastrointestinal hemorrhage. Gastroenterology 1992;103: 1267-72.
7. Goulis J, Armonis A, Patch D et al. Bacterial infection is independently associated with failure to control bleeding in cirrhotic patients with gastrointestinal hemorrhage. Hepatology 1998;27:1207-12.
8. Borzio M, Salerno F, Piantoni L et al. Bacterial infection in patients with advanced cirrhosis: a multicentre prospective study. Dig Liver Dis 2001; 33:41-8.
9. Vivas S, Rodriguez M, Palacio MA et al. Presence of bacterial infection in bleeding cirrhotic patients is independently associated with early mortality and failure to control bleeding. Dig Dis Sci 2001;46:2752-7.
10. Spanish Group for the Study of Bacterial Infections in Cirrhosis. Norfloxacin versus ofloxacin in the prophylaxis of infection in cirrhotic patients with gastrointestinal hemorrhage [abstract]. J Hepatol 1998;28(suppl 1):80.
11. Zacharof A, Petrogiannopoulos C, Flevaris C et al. Ciprofloxacin prevents bacterial infection in cirrhotics with gastrointestinal hemorrhage [abstract]. Gut 1997;41(suppl 3):A189.
12. Bernard B, Grange JD, Khac EN et al. Antibiotic prophylaxis for the prevention of bacterial infections in cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding: a meta-analysis. Hepatology 1999;29:1655-61.
13. Soares-Weiser K, Brezis M, Tur-Kaspa R et al. Antibiotic prophylaxis of bacterial infections in cirrhotic inpatients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Scand J Gastroenterol 2003;38:193-200.
14. Rolando N, Gimson A, Philpott-Howard J et al. Infectious sequelae after endoscopic sclerotherapy of oesophageal varices: role of antibiotic prophylaxis. J Hepatol 1993;18:290-4.
15. Sabat M, Kolle L, Soriano G et al. Parenteral antibiotic prophylaxis of bacterial infections does not improve cost-efficacy of oral norfloxacin in cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding. Am J Gastroenterol 1998;93:2457-62.
16. Gulberg V, Deibert P, Ochs A et al. Prevention of infectious complications after transjugular intrahepatic portosystemic shunt in cirrhotic patients with a single dose of ceftriaxone. Hepatogastroenterology 1999;46:1126-30.
17. Selby WS, Norton ID, Pokorny CS et al. Bacteremia and bacterascites after endoscopic sclerotherapy for bleeding esophageal varices and prevention by intravenous cefotaxime: a randomized trial. Gastrointest Endosc 1994;40: 680-4.
18. Deschenes M, Villeneuve JP. Risk factors for the development of bacterial infections in hospitalized patients with cirrhosis. Am J Gastroenterol 1999; 94:2193-7.
19. Bergan T, Delin C, Johansen S et al. Pharmacokinetics of ciprofloxacin and effect of repeated dosage on salivary and fecal microflora. Antimicrob Agents Chemother 1986;29:298-302.
20. Nord CE, Heimdahl A, Kager L. Antimicrobial induced alterations of the human oropharyngeal and intestinal microflora. Scand J Infect Dis Suppl 1986;49:64-72. Review.
21. Edlund C, Nord CE. Suppression of the oropharyngeal and gastrointestinal microflora by ciprofloxacin: microbiological and clinical consequences. Scand J Infect Dis Suppl 1989;60:98-103. Review.
22. Nord CE. Effect of quinolones on the human intestinal microflora. Drugs 1995;49(suppl 2):81-5. Review.
23. Edlund C, Nord CE. Effect of quinolones on intestin