Antibiotikaprofylakse ved anlæggelse af intrakranielle ventrikeldræn

Hydrocephalus er en forholdsvis almindelig tilstand, der ses enten som selvstændig sygdom eller som følgetilstand til mange forskellige intrakranielle sygdomme. Fælles for alle er patologisk intrakraniel ophobning af cerebrospinalvæske (CSV) [1]. Hos majoriteten af hydrocefaluspatienter, hvor forbindelse mellem ventrikelsystemets forskellige rum er bevaret, men absorption af CSV er nedsat (såkaldt kommunikerende hydrocephalus), er midlertidig eller permanent drænage af CSV fra ventrikelsystemet stadig den væsentligste og hyppigst udførte behandling både akut og elektivt. CSV-drænage kan enten eksternaliseres gennem huden til en drænpose eller internaliseres til en kavitet, hvor CSV kan absorberes, oftest peritoneum eller højre atrium. Ekstern drænage bruges ved akut behov for trykaflastning og ved hydrocephalus med blodig eller stærkt proteinholdig CSF, mens interne drænsystemer (shunt, ventil) bruges ved langvarige eller kroniske former for hydrocephalus.

Ligesom ved anden implantatkirurgi udgør infektion en væsentlig risiko, og nedbringelse af infektionsrisikoen har derfor stor interesse. Den rapporterede forekomst af infektioner varierer dog betydeligt; 1,5-38% med almindelig enighed om hyppigere forekomst hos børn end hos voksne [2]. I et dansk retrospektivt studie fra 1995 angives en infektionsrate på 7,4% [3].

De hyppigste infektioner skyldes Staphylococcus epidermidis, som danner en sammenhængende biofilm på shunt -materialets overflader [4]. Det betyder, at profylaksen kan målrettes mod denne bakteriegruppes antibiotikarespons. Desuden er der siden udviklet antibiotikaimprægnerede drænsystemer, som er en ny form for infektionsprofylakse, hvis princip er integrering af antibiotikamolekyler i drænmaterialet, der derved virker som antibiotikadepot, hvorfra der afgives antibiotika kontinuerligt i ca. to måneder efter drænimplantation [5, 6]. Derved adskiller disse sig fra overfladbehandlede (coatede) dræn, hvor antibiotikamolekylerne sidder i materialets overflade og derfor hurtigt forsvinder.

Der er tidligere udført to metaanalyser, Langley, 1993 [7] og Haines, 1994 [8] af effekten af systemisk antibiotikaprofylakse ved shunt-anlæggelse. I begge fandt man gavnlig effekt. Begge bliver imidlertid kritiseret metodologisk af forfatterne til det nye Cochrane-review og må i øvrigt anses for at være forældede.

Samlet set er der hverken nationalt eller internationalt konsensus om omfanget af infektionsrisiko, anbefalinger for antibiotikaprofylakse eller den opnåelige reduktion af infektionsrisikoen. Tabel 1 viser de nuværende retningslinjer på de fem danske neurokirurgiske afdelinger.

Cochrane-analysen

Ovenstående danner baggrund for Cochrane-analysen, som er delt i to separate metaanalyser med følgende hypoteser:

Metaanalyse 1: Infektionshyppigheden reduceres sammenlignet med placebo eller ingen antibiotika ved brug af profylaktisk systemisk antibiotika påbegyndt umiddelbart før eller under operation.

Metaanalyse 2: Infektionshyppigheden reduceres ved brug af antibiotikaimprægnerede versus standard ventrikeldræn/shunt-systemer.

Inklusionskriterierne var randomiserede eller tilnærmelsesvis randomiserede (kvasirandomiserede) kontrollerede studier. Metode, effektmål og resultater for Cochrane-analysen er vist i Tabel 2.

Hovedresultater

I alt 21 publikationer blev fundet relevante. To af disse omhandlede samme undersøgelse, og tre studier blev ekskluderet på grund af væsentlige forskelle i behandlings- og kontrolgruppen eller manglende redegørelse for allokering, også efter kontakt til forfatteren. I de 17 inkluderede studier indgik tilsammen 2.134 patienter. Femten publikationer kunne anvendes til metaanalyse 1, og to publikationer kunne anvendes til metaanalyse 2. Mere detaljerede resultater af metaanalyserne er samlet i Tabel 2.

Undergruppeanalyser

Hvad angår systemisk antibiotikaprofylakse, fandt man ingen signifikante forskelle i infektionshyppighed ved anlæggelse af: 1) ventrikuloatriale versus ventrikuloperitoneale shunts, 2) børn versus alle aldersgrupper og 3) antibiotikabehandling kun i operationsdøgnet versus længerevarende antibiotikabehandling.

For antibiotikaimprægnerede dræn fandt man ingen signifikant forskel i infektionshyppighed ved brug af eksterne dræn versus interne shunts.

Konklusion

Forfatterne til Cochrane-analysen konkluderer således, at der er evidens for at anbefale systemisk antibiotikaprofylakse i forbindelse med anlæggelsen af interne shunts, uanset patientens alder og typen af shunt. Med hensyn til varigheden finder man grundlag for at anbefale påbegynde systemisk antibiotikaprofylakse umiddelbart præoperativt og fortsætte de første 24 timer postoperativt. Derimod mener man, der er for få undersøgelser til at anbefale antibiotikaimprægnerede dræn, trods en signifikant effekt i de foreliggende undersøgelser. Evidensgrundlaget for profylaktisk antibiotika ved anlæggelse af eksterne dræn er uafklaret, hvilket er beklageligt, da antallet af operationer med anlæggelse af eksternt dræn er højere end antallet af implantationer af permanente drænsystemer.

Cochrane-analysens styrker og svagheder

Data var kun tilstrækkelige til analyse af effektmålet shunt-infektion, ikke mortalitet, antibiotikabivirkninger eller antal ventilrevisioner. Det skal bemærkes, at af de femten studier, som indgik i metaanalyse 1, der omhandlede systemisk antibiotikaprofylakse fandtes statistisk signifikant effekt i et arbejde, signifikant fordel af ingen behandling i to arbejder og ingen forskel i de resterende 12 arbejder. Således er det først efter pooling af data, at man samlet set finder en signifikant effekt af behandlingen.

Man kritiserer ofte metaanalyser for at være for metodologisk selektive med risiko for, at konklusionerne baseres på et for snævert udsnit af de udførte studier. Med hensyn selektionsbias har denne metaanalyse ikke været overdrevet selektiv, idet man har inkluderet 17 studier, hvoraf halvdelen havde væsentlige problemer med allokeringen. I disse metodologisk set mindre stringente studier beskrev man enten ikke eller kun delvist randomiseringen, og kun syv var d obbeltblindede i den forstand, at der ikke var synlig forskel på test- og kontrolmedicin. Cochrane-gruppen supplerede derfor med en sammenligning mellem resultaterne af de metodologisk bedste undersøgelser (syv klasse A-publikationer) og restgruppen med metodologiske fejl (otte klasse B- og C-publikationer). I klasse A-studierne fandtes ikke statistisk signifikant effekt af profylaktisk systemisk antibiotika. Dog fandtes en tendens til fordel for behandlingsgruppen, men patientantallet var for lille til statistisk underbyggede konklusioner. I klasse B- og C-studierne fandtes en statistisk signifikant fordel af behandlingen på shunt-infektion. Disse undergruppeanalyser ændrede imidlertid ikke Cochrane-gruppens overordnede konklusion om gavnlig effekt af profylaktisk antibiotika, som i henhold til det ovenstående godt kan drages i tvivl, idet denne konklusion således er baseret på de metodologisk set svageste arbejder.

Som forfatterne selv påpeger, må man i tolkningen af resultatet være opmærksom på, at reduktion af shunt-infektion er et intermediært effektmål, og at vigtige effektmål såsom antallet af shunt-revisioner og mortalitet ikke blev undersøgt i langt hovedparten af undersøgelserne.

Kliniske og videnskabelige perspektiver

Metaanalysen giver et rimeligt grundlag for at anbefale systemisk antibiotikaprofylakse ved anlæggelse af shunt. Varigheden af antibiotikaprofylaksen er dog ikke afklaret. I metaanalysen har man valgt at sætte en grænse på 24 timer som et arbitrært mål for at skelne mellem kortere og længerevarende antibiotikaprofylakse. Man kan således ikke på baggrund af metaanalysen afgøre, om 24 timers postoperativ antibiotikaprofylakse er bedre end en enkeltdosis givet ved anæstesiens indledning. Vedrørende antibiotikaprofylakse ved eksterne dræn opnås der ikke afklaring på grund af manglende data.

Med hensyn til anvendelsen af antibiotikaimprægnerede dræn er forfatterne forsigtige i deres vurdering af effekten, idet der kun foreligger to studier, hvilket en metaanalyse ikke kan baseres på. Imidlertid er det værd at bemærke, at det samlede resultat med i alt 394 patienter viser en statistik høj signifikant effekt af de antibiotikaimprægnerede dræn (Tabel 2).

Dette kan man forholde sig til på flere måder: Man kan afvise anvendelsen på grund af manglende evidens, hvilket, Tabel 1 også viser, hidtil har været tilfældet. Man kan også vælge at behandle enten som standardprocedure eller kun patienter med forøget infektionsrisiko, indtil evidensgrundlaget er bedre undersøgt.

En anden overvejelse er naturligvis tilvejebringelse af bedre evidens i form af protokollerede randomiserede multicenterundersøgelser. Etablering af prospektiv kontinuerlig infektionsregistrering ved anlæggelse af shunts og eksterne dræn på alle deltagende centre er en uundgåelig forudsætning for videre undersøgelser. Af Tabel 1 ses, at dette grundlag i øjeblikket mangler i udstrakt grad.

De primære og sekundære effektmål skal defineres koncist. Effekten af profylaktiske interventioner bør opgøres for eksterne og interne dræn hver for sig: dels må man baseret på kliniske erfaringer forvente en højere basisinfektionsrate ved eksterne dræn, som danner forbindelse mellem hudens bakterieflora og CSF, og dels er der betydelige forskelle på de to indgreb vedrørende indikation, operationsvarighed og omfang af vævstraumet.

Relevante spørgsmål for danske eller skandinaviske multicenterundersøgelser kunne være sammenligning af forskellige antibiotikaregimener - herunder antibiotikaimprægnerede dræn - i stedet for blot at sammenligne med placebo. Sekundært kunne effekten af varigheden af systemisk postoperativ antibiotikaprofylakse evalueres.

Metaanalysen giver et godt grundlag for planlægning af nye studier omhandlende antibiotikaprofylakse ved neurokirurgiske indgreb. Det er essentielt for fremtidige multicenterundersøgelser, at der afsættes de nødvendige resurser til oprettelsen af et dansk shunt-register.

Korrespondance: Tina Nørgaard Munch, Neurokirurgisk Afdeling 2092, Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: doktormunch@hotmail.com

Antaget: 29. april 2007

Interessekonflikter: Ingen