Antibiotikaprofylakse ved variceblødning hos patienter med levercirrose? Ja!

Blødning fra øsofagus- eller fundusvaricer er den alvorligste komplikation ved portal hypertension hos cirrosepatienter. Cirka halvdelen af cirrosepatienterne har varicer på diagnosetidspunktet og risikoen for med tiden at bløde fra varicer er 50-80% med en mortalitet på ca. 25% pr. blødningsepisode. Behandling af den akutte variceblødning med henblik på at opnå blødningsstop er tidligere blevet analyseret i et Cochrane-review [1] og beskrevet i Ugeskrift for Læger [2].

På trods af anbefalet tidlig farmakologisk behandling med vasopressinanaloger og endoskopisk banding er der fortsat en høj morbiditet og mortalitet i forbindelse med den akutte variceblødning. 20-65% af cirrosepatienterne med øvre gastrointestinal blødning er/bliver inficerede, og dette medfører en betydelig øget morbiditet og mortalitet [3]. Profylaktisk antibiotikabehandling af infektioner, der opstår i forbindelse med variceblødning, er blevet undersøgt i flere studier, og evidensen for denne behandling er gennemgået som en Cochrane-analyse [4]. De væsentligste resultater, som fremlægges her, taler for profylaktisk antibiotikabehandling af cirrosepatienter med variceblødning.

Cochrane-analysens resultater

Cochrane-analysen [4] omfattede randomiserede klinisk kontrollerede studier vedr. effekt af antibiotikaprofylakse sammenlignet med placebobehandling eller ingen intervention (otte studier, i alt 864 patienter) eller sammenligning mellem forskellige regimener af antibiotikaprofylakse (tre studier, 503 patienter) med henblik på at forhindre bakteriel infektion hos cirrosepatienter med variceblødning. Generelt er antibiotikabehandling initieret ved indlæggelsen eller i forbindelse med gastroskopi, hvor variceblødningen er påvist, og uden at der klinisk eller biokemisk er mistanke om igangværende infektion. Ingen af patienterne havde fået antibiotika de seneste 1-2 uger.

I Cochrane-analysen indgik der 43 referencer, hvoraf 19 var oversigtsartikler. Ved nærmere gennemgang af referencerne fandt man frem til i alt 17 studier, hvoraf seks blev ekskluderet pga. manglende randomisering (et studie), manglende angivelse af effektmål (et studie), eller fordi patienterne ikke havde variceblødning (tre studier). Et studie blev ekskluderet, da data kun var præsenteret som foredrag. De primære effektmål og risikodifferencer ved profylaktisk antibiotikabehandling er angivet i Tabel 1 .

I den samlede analyse af de otte studier, hvor man undersøgte forskellige antibiotikaregimener (quinoloner, cefalosporiner, quinolon + amoxicillin/clavulansyre, emipenem, ikke absorberbar oral aminoglykosid, colistin, nystatin eller vancomycin) i forhold til placebo eller ingen behandling, var der en signifikant reduktion i mortalitet og infektioner i form af bakteriæmi, pneumoni, spontan bakteriel peritonitis og urinvejsinfektion. Man fandt i Cochrane-analysen en risikoreduktion på 29% (95% sikkerhedsinterval (CI): 6-46%) mht. mortalitet og på 58% (95% CI: 48-66%) mht. infektion. I de tre studier, hvori man sammenlignede forskellige antibiotikaregimener, var der ikke forskel mellem de forskellige typer (intravenøs (i.v.) cefalosporin 1 g vs. 2 g i.v.; cefalosporin i.v. + peroral (p.o.) norfloxacin vs. p.o. norfloxacin; p.o. norfloxacin vs. p.o. ofloxacin) med hensyn til mortalitet eller infektioner.

Hovedkonklusionen på Cochrane-analysen er, at profylaktisk antibiotikabehandling af cirrosepatienter med variceblødning er effektiv og reducerer dødelighed og bakterielle infektioner.

Cochrane-analysens styrker og svagheder

Cochrane-analysen omhandler en væsentlig problemstilling og omfatter de teknisk bedste studier. Ingen af studierne er dog dobbeltblindede og kun et studie er placebokontrolleret. En svaghed ved analysen kan være, at man ikke sikkert får besvaret, hvornår antibiotikabehandling skal iværksættes, hvilken type og dosis af antibiotika, der skal anvendes og i hvor lang tid.

For studierne i den aktuelle Cochrane-analyse er patienterne overvejende inkluderet i forbindelse med endoskopi for diagnostik af variceblødning, oftest flere timer efter indlæggelsen. Herved forsinkes den antibiotiske behandling, der i princippet kan iværksættes, så snart man har mistanke om variceblødning hos en cirrosepatient, hvilket a priori er den hyppigste årsag til øvre gastrointestinal blødning hos disse patienter [2].

Cochrane-analysen omfatter som nævnt forskellige typer af antibiotika, og når man ser på hver stofgruppe for sig, er der ingen effekt på mortalitet, men alene på antallet af infektioner i forhold til antallet af infektioner med ingen behandling eller med placebo. Dette synes at være begrundet i manglende stokastisk styrke i studierne enkeltvis. Det hyppigste bakteriefund er aerobe gramnegative bakterier ved dyrkning af blod, ascitesvæske eller urin hos inficerede cirrosepatienter. De infektioner, cirrosepatienterne hyppigst har ved indlæggelse (ca. 20%) eller får (op til 50%) i forbindelse med variceblødning, er urinvejsinfektioner (12-29%, oftest E. coli/klebsiella), spontan bakteriel peritonitis (7-23%, oftest gramnegative bakterier/aerobe grampositive kokker), luftvejsinfektioner (6-10%, oftest gramnegative bakterier/stafylokokker), bakteriæmi (4-11%) [4]. Derfor har man i de fleste studier anvendt quinoloner i form af ofloxacin, ciprofloxacin eller norfloxacin, der dækker de fleste af disse infektioner/bakterier. Dette forekommer rationelt, selv om det skal bemærkes, at der ikke var forskel mellem de studier, hvori man sammenlignede forskellige antibiotikaregimener.

Varigheden af antibiotikabehandling i studierne varierede fra en enkelt dosis og op til ti dages behandling. Administrationsmåden var enten peroral (fire studier) eller primært intravenøs efterfulgt af peroral behandling (tre studier) for quinolonerne, men intravenøs for emipenem og cefalosporiner. Den mediane varighed af quinolonbehandling var syv dage.

En ulempe ved anvendelse af profylaktisk antibiotika kan være udvikling af resistente bakteriestammer. Dette blev alene registreret i et af studierne, hvor man observerede meticillinresistent stafylokokinfektion hos to ud af 46 patienter. Ellers blev der ikke beskrevet øget bivirkningshyppighed for patienter randomiseret til antibiotikabehandling i forhold til placebobehandling eller ingen behandling.

Kliniske og videnskabelige perspektiver

Cochrane-analysen omhandler en væsentlig klinisk problemstilling ved variceblødning, nemlig at det ikke alene er opgaven at stoppe den igangværende blødning, men at man også er nødt til at fokusere på de andre cirroserelaterede problemer, eksempelvi s samtidig infektion. Cochrane-analysen støtter brugen af profylaktisk antibiotikabehandling.

Vi har tidligere [2] foreslået en behandlingsalgoritme for variceblødning hos cirrosepatienter inklusive antibiotikaprofylakse (Figur 1 ). De foreliggende to Cochrane-analysers resultater [1, 4] ført ud i klinisk praksis indebærer farmakologisk behandling (terlipressin, 2 mg som bolus, herefter 1 mg hver fjerde time i.v.) straks ved mistanke om variceblødning samtidig med volumenerstatning af blodtab (blod, plasma, plasma-expander og evt. saltvand). Der gives samtidig profylaktisk behandling med antibiotika i syv dage (for eksempel ciprofloxacin 400 mg ×2 i.v. og peroral 250 mg × 3, så snart dette er muligt for patienten) samt frisk frosset plasma og/eller trombocytter ved behov. Behandling med terlipressin fortsætter i mindst 48 timer, eller til der har været hæmostase i 24 timer. Ved blødning trods terlipressin foretages der diagnostisk og/eller terapeutisk endoskopi, evt. anlægges der Sengstaken-sonde. Efter hæmostase overgår patienten til sekundær profylakse [5]. Fornyet blødning bør medføre fornyet endoskopi og/eller anlæggelse af Sengstaken-sonde samt overvejelser om anlæggelse af transjugulær intrahepatisk portosystemisk stent.

I fremtidige studier vedrørende antibiotikaprofylakse bør man tilstræbe at afklare, hvornår behandling bør iværksættes, valg af antibiotika samt varighed af behandlingen. I fremtidige studier bør man endvidere anvende veldefinerede inklusions/eksklusionskriterier og effektmål inklusive bivirkninger for de anvendte typer af antibiotika og udvikling af resistente bakteriestammer. Det væsentligste med hensyn til at bedre overlevelsen og reducere infektioner hos cirrosepatienter med variceblødning er efter alt at dømme at etablere hæmostase hurtigt [2] og at påbegynde profylaktisk antibiotikabehandling med quinoloner [4]. Behandlingen bør foregå i team af hepatologiske og/eller gastroenterologiske medicinere, erfarne endoskopører og dedikerede intensivlæger. Behandlingen bør foregå i større enheder, hvor man besidder samtlige disse kompetencer.

Korrespondance: Henning Grønbæk, Medicinsk Afdeling V, Århus Sygehus, Århus Universitetshospital, DK-8000 Århus C.

E-mail: henning.gronbaek@dadlnet.dk

Antaget: 26. april 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet