Antibiotisk behandling af Clostridium difficile-associeret diare hos voksne

Diare er en hyppig bivirkning ved anvendelse af antibiotika og kan skyldes overvækst af Clostridium difficile (C. difficile) [1]. Siden man i 1978 identificerede C. difficile som det infektiøse agens ved pseudomembranøs colitis [2], er det i flere studier blevet påvist, at denne mikroorganisme er en af de hyppigste infektiøse årsager til nosokomiel diare i den industrialiserede verden [3, 4]. I et nyligt publiceret Cochrane-review [1] gennemgik man systematisk de eksisterende kontrollerede, kliniske forsøg, hvori man havde vurderet effekten af specifik antibiotisk behandling ved C. difficile-associeret diare (CDAD). Efter en kort introduktion til CDAD vil dette Cochrane-review blive resumeret.

Clostridium difficile-associeret diare

Ødelæggelse af det mikrobielle økosystem i tarmen er en forudsætning for CDAD, og udvikling af diare og colitis er betinget af toksinproduktion. CDAD er oftest selvlimiterende, men kan have et fatalt forløb. De alvorlige tilfælde af CDAD er associeret med komorbiditet som bl.a. kræftsygdom og behandling med immunosuppressiva [5, 6]. Behandling af CDAD og komplikationer kan være forbundet med betydelige økonomiske udgifter [7]. Omkring 5% af raske voksne individer bærer dog asymptomatisk C. difficile i deres colon, og vækst af disse bakterier holdes i skak af den normale tarmflora [8].

Hos næsten 15% af alle hospitaliserede patienter, der behandles med β-laktam-antibiotika, udvikles der diare [5]. C. difficile er impliceret i 20-30% af tilfældene med antibiotikaassocieret diare, i 50-70% af tilfældene med antibiotikaassocieret colitis og i mere end 90% af tilfældene med pseudomembranøs colitis [1]. Diagnosen CDAD stilles hos patienter med diare, hvis der er påvist C. difficile -toksin og/eller er positiv fæcesdyrkning for C. difficile. I Cochrane-review'et om-fattede forkortelsen CDAD alle former for symptomatisk C. difficile-infektion.

Cochrane-review om antibiotisk behandling af CDAD hos voksne

I Cochrane-review'et af Bricker et al [1] blev der foretaget en metaanalyse af alle de kontrollerede studier, hvori man har vurderet effekten af antibiotisk behandling ved CDAD. Deltagerne i de inkluderede studier skulle have dyrknings- eller toksinverificeret CDAD, forinden have modtaget antibiotika for en anden infektion end C. difficile og være ≥18 år. Det primære effektmål var fuldstændigt ophør af symptomer, defineret som fravær af symptomer uden recidiv under opfølgningsperioden (2-6 uger). De sekundære effektmål omfattede ophør af diare under behandlingsperioden, eradikation af bakterier (defineret som negativ fæcesdyrkning for C. difficile og/eller negative resultater af undersøgelse for C. difficile-toksin(er) (i det følgende omtalt som bakteriologisk respons)) også ved opfølgning og bakteriologisk respons kun i behandlingsperioden. Øvrige effektmål omfattede sepsis, kirurgi og død.

Der blev inkluderet ni kontrollerede studier, hvor i alt 582 patienter deltog. I studierne undersøgte man effekten af vancomycinbehandling versus hhv. placebo, metronidazol-, bacitracin- (ikke tilgængeligt i Danmark), teicoplanin- og rifaximinbehandling (ikke tilgængeligt i Danmark). I endnu et studium undersøgte man effekten af fucidin versus teicoplanin. I to studier undersøgte man forskellige dosisregimener for hhv. vancomycin og teicoplanin.

De inkluderede studier havde dog flere metodologiske svagheder. Der anvendtes bl.a. forskellige metoder til påvisning af C. difficile, og ikke i alle studier foretog man toksinbestemmelse. Det var kun mangelfuldt rapporteret, hvorvidt det første diareudløsende antibiotikum blev seponeret. I tilfælde af seponering manglede der oplysninger om, hvilket alternativt antibiotikum, som efterfølgende anvendtes. Kun i et studium kontrollerede man for patienter, hvis diare ophørte efter seponering af det diareudløsende antibiotikum, ved udelukkende at inkludere patienter med vedvarende symptomer. Et af studierne havde en frafaldsrate på 18%, og behandlingsvarigheden for CDAD var ikke fastlagt på forhånd, men varierede efter den behandlende læges skøn. I flere af studierne var allokering, blinding og opfølgning utilstrækkeligt rapporteret.

Det systematiske review viste, at metronidazol, bacitracin og fucidin var lige så effektive til symptombehandling som vancomycin [1]. Teicoplanin viste en tendens til at være mere effektivt end vancomycin (relativ risiko (RR) 1,21, 95% sikkerhedsinterval (SI) 1,00-1,46) (p = 0,06). Hvad angik initial symptombehandling, var vancomycin i et enkelt arbejde [9] mere effektivt end placebo (RR 6,75; 95% SI 1,16-48,43) (p = 0,03), men dette resultat bør dog tolkes med forsigtighed, som omtalt i diskussionen. Teicoplanin var mere effektivt end vancomycin, når målet var at opnå en negativ C. difficile-fæcesdyrkning og/eller toksintest (RR 1,82, 95% SI 1,19-2,78) (p = 0,006), metronidazol var lige så effektivt, og fucidin var mindre effektivt (RR 0,08, 95% SI 0,01-0,54) (p = 0,01) end vancomycin. Til at opnå primært bakteriologisk respons var vancomycin mere effektivt end placebo (RR 7,5, 95% SI 1,16-48,43) (p = 0,03), og teicoplanin var mere effektivt end vancomycin (RR 1,43, SI 1,14-1,81) (p = 0,002). Metronidazol, fucidin og rifaximin var lige så effektive som vancomycin. Endelig var bacitracin mindre effektivt end vancomycin (RR 0,52, SI 95% 0,32-0,84) (p = 0,008), hvad angår bakteriologisk respons.

Behandlingen ved recidiv af diare blev kun omtalt i enkelte studier. I disse studier blev patienterne enten rapporteret som værende behandlet igen med det samme antibiotikum eller med det antibiotikum, der var blevet anvendt i den anden behandlingsarm. I et enkelt studium, hvor forskellige doser af vancomycin blev sammenlignet, blev alle ni patienter med recidiv atter behandlet med vancomycin. Behandlingen medførte for alle patienters vedkommende et bakteriologisk respons. De øvrige effektmål, som omfattede kirurgi, sepsis og død, optrådte få gange i studierne. Samlet blev der rapporteret om en partiel kolektomi, og ni ud af de i alt 582 patienter døde. I de fleste af studierne blev der ikke fyldestgørende redegjort for dødsårsager, og hvor i behandlingsgrupperne disse dødsfald indtrådte.

Diskussion

I Cochrane-review'et stiller forfatterne sig tvivlende over for, hvorvidt mil de C. difficile-infektioner skal behandles antibiotisk frem for symptomatisk [1]. De foreliggende kontrollerede studier var heterogene i design og med metodologiske svagheder, hvilket også var betegnende for det eneste placebokontrollerede forsøg på patienter med symptomatisk C. difficile-infektion [9]. I sidstnævnte studium blev det konkluderet, at vancomycin var signifikant bedre end placebo, men studiet var lille og af ringe metodologisk kvalitet. Forfatterne til Cochrane-review 'et diskuterede med studiernes hoveddeltagere muligheden for at afstå fra antibiotisk behandling af CDAD, men dette afveg så meget fra de aktuelle behandlingsprincipper, at flere af de deltagende læger ikke var villige til at deltage i et placebokontrolleret forsøg.

Såfremt man vælger at påbegynde antibiotisk terapi, bør det terapeutiske mål være såvel symptomatisk som bakteriologisk respons. I den henseende er teicoplanin ifølge metaanalysen det bedste valg, da oral teicoplanin er signifikant bedre end vancomycin til eradikation af C. difficile, og tillige udviser stoffet en tendens til at være bedre til symptombehandling end vancomycin.

Ifølge Cochrane-review'et kan metronidazols effekt på CDAD sidestilles med vancomycins, og det anbefales derfor i flere amerikanske behandlingsretningslinjer som førstevalgspræparat til CDAD [1]. Denne anbefaling baseres både på metronidazols terapeutiske effekt og dets lavere pris. I Danmark koster metronidazol 500 mg × 3 daglig i ti dage 44 kr., og vancomycin (250 mg × 4 daglig i ti dage) koster 3.107 kr. Endvidere skal anbefalingen ses i lyset af vancomycins status som kendt risikofaktor for udvikling af vancomycinresistente enterokokker. Teicoplanin er ikke tilgængeligt i USA, og har derfor ingen plads i de amerikanske behandlingsretningslinjer. Teicoplanin kan derimod købes i Danmark og har som indikationsområde svær CDAD. Behandlingen er imidlertid kostbar - teicoplanin 200 mg × 2 daglig i ti dage koster 9.155 kr.

Konklusion

I Cochrane-review'et blev det konkluderet, at skønt antibiotisk behandling er en alment etableret behandlingsform af CDAD, er der kun sparsom evidens for effekten heraf ved CDAD. Dette skal ses i lyset af, at det eneste placebokontrollerede forsøg [9] var af utilfredsstillende metodologisk kvalitet, hvilket tidligere er kommenteret i en dansk oversigtsartikel om emnet [10]. I Cochrane-review'et kunne man heller ikke påvise effekt af ophør med et eventuelt diareudløsende anti-biotikum, da man i ingen af de inkluderede kontrollerede studier anvendte en konsistent protokol til at eftervise eventuel effekt heraf. Dertil kom, at man i review'et ikke kunne fastsætte, hvornår C. difficile-specifik antibiotisk behandling skulle påbegyndes, efter at det diareudløsende antibiotikum var blevet seponeret. Ud fra de foreliggende kontrollerede studier er det således ikke muligt definitivt at anbefale nogen specifik antibiotisk behandling af CDAD.

For at få klarlagt den usikkerhed, der aktuelt er ved antibiotisk behandling af CDAD, bør der gennemføres et ordentligt, randomiseret, placebokontrolleret studium. Studiet bør have veldefinerede primære og sekundære effektmål, og der bør tages højde for ophør af diareudløsende antibiotikum, timing af CDAD-behandling og effekten af flere antibiotika inkl. vancomycin, metronidazol og teicoplanin. Ideelt set bør også kliniske og parakliniske indikatorers betydning for valg af korrekt behandling vurderes prospektivt. Et sådant studium kan forhåbentlig afdække evidensen for den rette behandling af CDAD, hvorved udokumenteret brug af antibiotika kan minimeres.

Korrespondance: Eva Efsen Dahl, Medicinsk Afdeling, Roskilde Amts Sygehus Køge, DK-4600 Køge.

E-mail: eefsen@yahoo.dk

Antaget: 7. december 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet