Antibiotisk initialbehandling ved purulent meningitis hos voksne

Introduktion: Der er tidligere påvist betydelig variation i den tilrådede initiale antibiotiske behandling af voksne med purulent meningitis. Vi undersøgte, hvorvidt der forelå konsensus i 2000 1) mellem de rådgivende afdelinger, 2) ved de patientmodtagende afdelinger, 3) om den antibiotiske behandling af specifikke bakterier var overensstemmende, og endelig 4) ønskede vi at drøfte årsager til og betydning af variationerne samt eventuelle muligheder for kvalitetsbedring af antibiotikabehandlingen.

Materiale og metoder: Et spørgeskema angående tilrådet initial antibiotisk behandling blev tilsendt alle danske hospitalsafdelinger, der er involverede i sådanne patienter: intern-medicinske, infektionsmedicinske, mikrobiologiske, neurologiske, neurokirurgiske og otologiske afdelinger.

Resultater: Besvarelsesprocenten var 93. Der forelå ikke konsensus blandt de enkelte specialer, mellem de enkelte specialer, på amtsniveau eller på landsdelsniveau. Afdelingerne fordelte sig ligeligt mellem to behandlingsstrategier: 1) et tredjegenerationscefalosporin plus et penicillin eller 2) penicillinmonoterapi; sidstnævnte suppleret med et aminoglykosid på enkelte afdelinger. Ved Haemophilus influenzae- infektion tilrådede et mindre antal afdelinger ampicillin; flertallet dog ceftriaxon.

Diskussion: Ingen væsentlig ændring er sket de seneste ti år mod konsensus, og andre regimener end Lægeforeningens rekommandation benyttes. En national database, der indbefatter bakteriernes resistensmønstre ved purulent meningitis vurderes at være nødvendig for at opnå landsdækkende, sikker og eksakt baggrundsviden med henblik på at finde de bedst egnede initiale antibiotikaregimener.

Purulent meningitis er stadig en sygdom med alvorlig prognose, særligt udtalt ved forsinket iværksættelse af relevant antibiotikabehandling (1-5). Herhjemme udgør Neisseria meningitidis (meningokokker), Streptococcus pneumoniae (pneumokokker) og Listeria monocytogenes ca. 93 % af de anmeldte tilfælde med kendt ætiologi hos voksne (6, 7), og i modsætning til i mange andre lande forekommer penicillinresistens særdeles sjældent blandt pneumokokker herhjemme (8-10). Enkelte undersøgelser tyder på, at purulent meningitis med andre bakterier end de penicillinfølsomme bakterier meningokokker, pneumokokker og Listeria er underrapporteret og tillige mangelfuldt anmeldt (11). Ved disse episoder vil et bredspektret antibiotikaregimen være at foretrække ved den initiale behandling.

I Danmark blev den tilrådede initialbehandling i 1990 af voksne, hos hvem man havde mistanke om purulent meningitis, rapporteret at variere ved de infektionsmedicinske og klinisk mikrobiologiske afdelinger og omfattede ampicillin, ampicillin plus et aminoglykosid, ampicillin plus ceftriaxon eller penicillinmonoterapi (12). I flere år har man i Danmark anbefalet penicillinmonoterapi til alle voksne og til børn over tomånedersalderen (13).

Med informationsteknologiens udvikling er mulighederne forbedret for en sikker, fortløbende belysning af resistensmønstre og for opnåelse af en hyppigt tilpasset og evidensbaseret initialbehandling, hvorved mere enslydende anbefalinger vil kunne forventes på landsplan. Hovedformålet med denne undersøgelse var at belyse, dels om konsensus var opnået vedrørende den tilrådede initiale antibiotiske behandling i 2001, og dels om der mellem de rådgivende og de behandlende kliniske afdelinger forekom betydende uoverensstemmelser på dette område.

Materiale og metoder

En skriftlig forespørgsel blev i foråret 2001 sendt til alle danske hospitalsafdelinger, hvor initial antibiotikabehandling af voksne patienter med purulent meningitis forventedes iværksat. Alle intern-medicinske afdelinger (68), infektionsmedicinske afdelinger (5), klinisk mikrobiologiske afdelinger (14), neurologiske afdelinger (15), neurokirurgiske afdelinger (5) og otologiske (ØNH)-afdelinger (17) blev kontaktet, og en påmindelse blev tilsendt ved manglende svar. På fire udvalgte større sygehuse (Hvidovre Hospital, Amtssygehuset i Herlev, Århus Kommunehospital, Århus Amtssygehus) blev medicinske grenspecialiserede afdelinger adspurgt.

De to spørgsmål lød:

1. Før mikrobiologisk svar forelå hos den enkelte voksne patient (>14 år) uden petekkier mistænkt for purulent meningitis; hvilke(t) initiale antibiotikaregimen(er) tilrådede afdelingen i 2000?

2. Har afdelingen en nedskreven instruks vedrørende meningitis? Hvis ja, da vedlæg venligst kopi heraf.

Når der forelå instruks fra den enkelte afdeling, blev de foreslåede behandlingsregimener for Haemophilus influenzae, Listeria monocytogenes og Staphylococcus aureus tillige sammenlignet. Undersøgelsens resultat for det enkelte speciale/grenspeciale blev sendt til de deltagende afdelinger.

Resultater

Besvarelsesandelen var 93 % for alle typer medicinske afdelinger (68/73), 100% for infektionsmedicinske, klinisk mikrobiologiske, neurokirurgiske og ØNH-afdelinger, og 67% for neurologiske afdelinger (10/15). I alt 54 afdelinger fremsendte kopi af deres skriftlige instruks.

En skriftlig instruks for antibiotikabehandling ved purulent meningitis fandtes ikke ved de responderende afdelinger hos 9/63 internmedicinske, 0/5 infektionsmedicinske, 6/10 neurologiske afdelinger, 5/5 neurokirurgiske afdelinger, 15/17 ØNH-afdelinger og 3/14 klinisk mikrobiologiske afdelinger. To medicinske og to mikrobiologiske afdelinger refererede alene til rekommandationerne i Lægeforeningens Medicinfortegnelse.

Ved de medicinske/infektionsmedicinske afdelinger blev tre forskellige regimener benyttet til initial antibiotisk behandling, før ætiologien var kendt. Ampicillin eller penicillin, plus ceftriaxon blev benyttet af 35/68 afdelinger. Penicillinmonoterapi blev benyttet af 23/68 afdelinger, og penicillin suppleret med et aminoglykosid ved alder >40 år blev benyttet ved 10/68 afdelinger. Ingen afdeling angav særskilt initialbehandling ved nosokomiel infektion eller ved særlige sygdomsdispositioner. Anbefalingerne i Lægeforeningens Medicinfortegnelse 2000 svarede ikke til den nedskrevne instruks ved 8/14 mikrobiologiske afdelinger, 4/5 infektionsmedicinske afdelinger og 43/68 intern medicinske afdelinger (Tabel 1 og Tabel 2 ).

Regimene t på de medicinske afdelinger var ofte ikke i overensstemmelse med den initiale behandling tilrådet af nærmeste klinisk mikrobiologiske (12/68) eller infektionsmedicinske specialafdeling (31/68). Overensstemmelse med den nærmeste infektionsmedicinske afdeling fandtes ikke hos 6/14 klinisk mikrobiologiske afdelinger. Ved penicillinallergi anførtes som initialbehandling et cefalosporin hos 42/54 (ceftriaxon eller cefotaxim), meropenem hos 8/54, eller chloramphenicol hos 4/54. Chloramphenicol blev tilrådet ved samtidig cefalosporinallergi af 24/54 afdelinger.

Blandt de neurokirurgiske afdelinger benyttede 2/5 afdelinger antibiotika, der i Danmark sædvanligvis dækker S. aureus (dicloxacillin + fucidin, penicillin + meticillin + gentamicin). De øvrige tre neurokirurgiske afdelinger behandlede efter konference med klinisk mikrobiologisk afdeling eller henviste patienterne til infektionsmedicinsk afdeling. Umiddelbar antibiotikabehandling anførtes kun ved 4/13 ØNH-afdelinger (penicillin: to, cefuroxim: en, »efter konference med mikrobiologer«: en). De øvrige angav enten ikke at se disse patienter eller angav umiddelbar overflytning af patienten til medicinsk regi.

Ifølge de tilsendte instrukser fra internmedicinske afdelinger forekom ni regimener ved S. aureus- meningitis (dicloxacillin × 4-6 dagl., dicloxacillin + fucidin, dicloxacillin + rifampicin, dicloxacillin + netilmicin, meticillin × 6 dagl., meticillin + fucidin, meticillin + rifampicin, cefuroxim, cefuroxim + fucidin). Ved H. influenzae var initialbehandlingen ceftriaxon ved 43/54 afdelinger, men ampicillin ved 11/54 afdelinger. Ved Listeria- meningitis blev behandlingen med et penicillin hos 4/54 afdelinger suppleret med et aminoglykosid.

Diskussion

En virksom antibiotikabehandling de første døgn anses ved purulent meningitis for at være af afgørende betydning for den enkelte patients prognose og eventuelle sequelae (3, 11), hvorfor valget af antibiotika nødvendigvis må rette sig efter det forventede resistensmønster af relevante bakterier. Den lovpligtige meningitisanmeldelse omfatter i øjeblikket ikke resistensmønster, og anden national mikrobiologisk overvågning af disse episoder eksisterer ikke, hvorfor viden herom findes lokalt ved de klinisk mikrobiologiske afdelinger. Der synes ikke at foreligge nyere data med effektsammenligning af antibiotikaregimener, hvilket kan medvirke til den påviste manglende konsensus i 2001. Randomiserede eller kontrollerede undersøgelser kan i fremtiden belyse dette. Såfremt effekten ved et nyt antibiotikaregimen er en halvering af mortaliteten på 50 % i gruppen af patienter med S. aureus og gramnegative stave, da skal der under statistiske standardbetingelser randomiseres 132 af disse patienter (sample size- udregning). Er den målte mortalitetsreduktion mindre, da skal tilsvarende flere patienter randomiseres (816 patienter ved reduktion fra 50 % til 40 %), hvilket i Danmark kun kan opnås over en længere årrække (20-30 år).

Sammenlignet med forholdene før 1990 (12) har enkelte klinisk mikrobiologiske afdelinger ændret den tilrådede initialbehandling fra et smalspektret regimen med penicillinmonoterapi til et bredere dækkende regimen (Hvidovre Hospital, Centralsygehuset Esbjerg Varde, Herning Sygehus, Aalborg Sygehus), og andre (Amtssygehuset i Herlev, Hillerød Sygehus, Slagelse Sygehus, Vejle Sygehus) har ændret behandlingen fra at være ampicillin til at være penicillin, muligvis som følge af den betydelige reduktion i H. influenzae- meningitistilfældene hos børn efter indførelse af denne børnevaccination. Der fandtes ved undersøgelsen i 2001 således fortsat en behandlingsmæssig tvedeling, både blandt klinisk mikrobiologiske, internmedicinske og infektionsmedicinske afdelinger.

Sammenlignelige forhold med hensyn til penicillinresistens blandt pneumokokker findes i England og Holland, og nationale retningslinjer foreligger her for den initiale antibiotikabehandling til voksne under 50 år uden disponerende faktorer (4, 14). I England anbefales ceftriaxon eller cefotaxim (4), og i Holland penicillin alene (14). Ved anamnestisk mulighed for penicillinresistente pneumokokker (4) eller dispositioner med mulighed for meticillinresistente stafylokokker tilrådes addering af vancomycin (14, 15). Ved nedsat immunkompetence eller ved alder over 50 år tilrådes et tredjegenerations cefalosporin i kombination med ampicillin for tillige at dække stafylokokker, Listeria, og gramnegative bakterier (4, 14, 15). Øget grad af penicillinresistens er fundet i Danmark ved tilsvarende forhold samt ved nosokomielle infektioner, men ovennævnte kriterier indgik ikke i instrukser på danske sygehusafdelinger. Det bør derfor overvejes, om tilsvarende elementer skal medtages ved udformning af fremtidige danske rekommandationer de steder, hvor penicillin som monoterapi i dag anbefales.

Den tilrådede antibiotiske behandling afveg afdelingerne imellem tillige for enkelte specifikke bakterier. De anførte ni regimener for S. aureus kan alle antages at være aktive i Danmark, hvor meticillinresistens er sjælden (16, 17). Ifølge vor undersøgelse fandtes der ikke konsensus i Danmark om ligeværdigheden af ceftriaxon og ampicillin ved meningitis forårsaget af H. influenzae, men ampicillinresistens forekommer p.t. hos ca. 12 % (personlig meddelelse) i overensstemmelse med hovedparten af afdelingernes påpegning af, at initialbehandling med et penicillin ikke er det optimale.

Der fandtes en bemærkelsesværdig forskel i den anbefalede dosishyppighed ved penicillinindgift, varierende mellem to og seks gange dagligt. En optimal antimikrobiel virkning opnås ved langvarig opretholdelse af koncentrationen markant over minimal bactericidal concentration (MBC), og serumkoncentrationen af penicillin har en T1/2 på ca. 30 minutter. Da passagen af blod-hjerne-barrieren i dyremodeller af purulent meningitis er ufuldstændig, også ved inflammerede meninges, er tillige en høj dosering betydningsfuld. De tilsvarende farmakodynamiske forhold for penicillin hos meningitispatienter er dog sparsomt belyst, men farmakologiske og infektionsmedicinske lærebøger anbefaler en penicillindosering 4-8 × dagligt ved purulent meningitis (18, 19).

Ved penicillin- eller cefalsporinallergi tilrådede flere afdelinger i deres instruks at benytte chloramphenicol. Imidlertid er dette næppe et optimalt alternativ fra et mikrobiologisk synspunkt (5, 10), og i Danmark er stoffet afmeldt til systemisk brug den 2. april 2001.

På årsplan anmeldes der i Danmark 250-300 tilfælde af purulent meningitis, heraf 130-200 hos voksne (7). En undersøgelse for perioden 1991-2000 ved Amtssygehuset i Gentofte demonstrerede, at 48 % purulent meningitis-tilfælde hos voksne ikke var anmeldt; for meningokokker og pneumokokker var tallene hhv. 0 % og 30 %. Hvad angår de penicillinresistente bakterier, der udgjorde 23 % af tilfældene med kendt ætiologi, var den manglende anmeldelse højere, nemlig 76 %. Den nationale strategi i 2000 bestående af penicillinmonoterapi kan på denne baggrund ikke anbefales ved tilsvarende befolkningssammensætninger, men kan i givet fald anbefales til patienter under 30 år. Der er ikke fundet publikationer, der kan belyse anmeldelsesfrekvensen i tilsvarende uselekterede patientgrupper i Danmark. Dog anførte A.G. Jensen 104 publicerede tilfælde af S. aureus- meningitis i perioden 1986-1989 (11), i modsætning til 14 anmeldte tilfælde for samme periode (personlig meddelelse); dvs. 85 % var ikke anmeldt. En underrapportering kan til lige forventes for andre bakterielle ætiologier. Såfremt fundene ved Amtssygehuset i Gentofte-undersøgelsen har samme tendens i resten af landet, vil de 7 % årligt anmeldte tilfælde med forventet penicillinresistens bestemt være minimumstal (7). Efter forfatterens mening bør initialbehandlingen af denne risikogruppe, der har ca. 50 % mortalitet, være mere bredspektret, uafhængig af om gruppen udgør 7 % eller 20 % af alle tilfælde, idet sandsynligheden for at gavne udkommet betydeligt hos disse patienter vil være høj. Den lovpligtige anmeldelse af purulent meningitis synes ikke at være komplet, men i stedet uens med hensyn til bakteriologisk ætiologi, hvorfor andelen af penicillinresistente bakterier højst sandsynlig er undervurderet. Oprettelsen af en komplet national klinisk database med også mikrobiologiske data kunne afklare de eksakte ætiologier og resistensforhold og kunne over en årrække belyse et muligt behandlingsafhængigt udkomme.

Christian N. Meyer, intern medicinsk klinik I, H:S Bispebjerg Hospital, DK-2400 København NV.

Antaget den 24. juli 2002.

H:S Bispebjerg Hospital, intern medicinsk klinik.