Antiepileptisk behandling af voksne med epilepsi

En lang række antiepileptika er blevet introduceret i Danmark i løbet af de seneste 10-15 år. Selv om antiepileptika finder anvendelse ved tilstande som f.eks. bipolær sindslidelse og neuropatiske smerter, anvendes de primært til personer med epilepsi. Valg af antiepileptisk behandling er en individuel vurdering, hvor det er vigtigt nøje at vurdere effekt og bivirkninger. Samtidig bør det sikres, at den antiepileptiske behandling er forenelig med patientens øvrige medicinske behandling.

Effektivitet

Effekten af antiepileptisk medicin afhænger stærkt af, om patienterne er personer med nydiagnosticeret epilepsi eller personer med fortsatte epileptiske anfald (refraktær epilepsi). Omkring 50% af patienterne vil blive anfaldsfri på det første antiepileptikum, de sættes i behandling med, men denne succesrate falder til omkring 10% blandt patienter, som ikke er blevet anfaldsfri på de to første antiepileptika [1]. Effekten af den antiepileptiske behandling er også afhængig af, om det drejer sig om patienter med generaliseret epilepsi (der primært er på formodet genetisk basis) eller fokal epilepsi (som oftest skyldes en strukturel abnormitet). Patienter med generaliseret epilepsi har ca. 75%'s sandsynlighed for anfaldsfrihed i modsætning til patienter med fokal epilepsi, der har ca. 60%'s sandsynlighed for anfaldsfrihed [1]. Når effektiviteten af antiepileptika skal vurderes, vil det derfor være naturligt at inddele dem efter, om de tilgrundliggende studier involverer patienter med refraktær eller nydiagnosticeret epilepsi, og om det drejer sig om patienter med generaliseret eller fokal epilepsi (Tabel 1 ).

Den hyppigste form for epilepsi er fokal epilepsi, og da denne type epilepsi yderligere er vanskeligst at behandle, har hovedparten af studierne være udført med denne gruppe af patienter. De fleste studier har været placebokontrollerede add-on -studier, hvor placebo eller forsøgsmedicin tillægges patientens vanlige antiepileptiske behandling [2]. I disse add-on -studier er alle de nye antiepileptika (gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, tiagabin, topiramat og oxcarbazepin) effektive på linje med de etablerede antiepileptika (carbamazepin, phenytoin, phenobarbital/primidon og valproat) (Tabel 1) [2]. Langt færre studier omfatter patienter med refraktær genera-liseret epilepsi [2]. Ud over de etablerede antiepileptika er topiramat og lamotrigin effektive til denne patientgruppe (Tabel 1) [2, 3].

I modsætning til i studierne af patienter med refraktær epilepsi, sammenlignes effekten af antiepileptika hos nydiagnosticerede patienter ikke med placebo, men med den etablerede behandling - typisk phenytoin, carbamazepin eller valproat [4]. Blandt de nye antiepileptika er oxcarbazepin, topira-mat, gabapentin og lamotrigin effektive til nydiagnositiceret fokal epilepsi, og lamotrigin er effektiv til generaliseret epilepsi [4]. Topiramat og oxcarbazepin er effektive i »blandede« populationer af nydiagnosticerede patienter med enten fokal eller generaliseret epilepsi [4]. I den eneste publicerede direkte sammenligning af nye antiepileptika (gabapentin versus lamotrigin) til nydiagnosticeret epilepsi fandt man ingen forskel i effektivitet eller i bivirkningsmønster [5].

Bivirkninger

Generelt er de nye antiepileptika bedre tålt end de etablerede antiepileptika, men det skal bemærkes, at studierne er forholdsvis kortvarige, hvorfor de ikke afspejler mulige forskelle i langtidsbivirkninger [4, 6]. Et indgående kendskab til de enkelte antiepileptikas bivirkningsmønster er nødvendigt, da der kan være betydelige forskelle med hensyn til, hvilke specifikke bivirkninger behandlingen kan give anledning til. I det følgende gives enkelte (ikke udtømmende) eksempler på forskellige bivirkninger, der kan have afgørende betydning for valg af antiepileptisk behandling.

Leverinducerende antiepileptika (carbamazepin, phenyoin og phenemal) kan øge metabolismen af D-vitamin og der-med være medvirkende til den øgede frakturhyppighed, der ses hos patienter med epilepsi. Vægtøgning er en væsentlig bivirkning ved flere antiepileptika bl.a. valproat, mens topiramat derimod kan medføre vægttab. Dette kan bruges rationelt, afhængigt af om det drejer sig om patienter med overvægt eller undervægt. Kognitive bivirkninger ses relativt hyppigt hos patienter, der er i behandling med f.eks. topiramat, hvorimod det er sjældnere forekommende hos patienter, der er i behandling med f.eks. lamotrigin. Hyponatriæmi optræder hyppigt ved carbamazepin- og især ved oxcarbazepinbehandling, hvorfor det kan være uhensigtsmæssigt at bruge disse antiepileptika til personer, der er i risiko for at få hyponatriæmi, f.eks. alkoholikere.

Optitreringshastigheden kan have indflydelse på forekomsten af bivirkninger. Nogle antiepileptika kan opdosers til fuld dosis i løbet af en uge (f.eks. valproat og levetiracetam), hvorimod andre må trappes langsomt op over uger til måneder, for at man kan undgå bivirkninger (lamotrigin og topiramat). Dette kan have afgørende betydning i situationer, hvor anfaldskontrol skal opnås hurtigt, f.eks. hos personer med mange anfald og personer, der er afhængige af kørekort.

Interaktioner

Nogle af de etablerede antiepileptika (phenytoin, phenobarbital/primodon og carbamzepin) er karakteriserede ved at kunne øge leverens omsætning af lægemidler via cytokrom P450 (CYP). Dette kan have indflydelse på omsætningen af andre medikamenter, afhængig af, hvilket CYP-isoenzym der påvirkes. Således kan effekten på forskellige CYP-isoenzymer give anledning til manglende effekt af en lang række medikamenter f.eks. tricykliske antidepressiva (CYP1A2), non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) (CYP2C), protonpumpehæmmere (CYP2C19) og statiner (CYP3A4) [7, 8] (ovenstående er ikke en fyldestgørende liste, yderligere information kan findes i Lægemiddelkataloget eller på internettet (www.drug-interactions.com)). Central for forståelsen af interaktionspotentialet er den øgede omsætning via CYP3A4, som er det CYP-isoenzym, der er kvantitativt vigtigst i oksideringen af en lang række farmaka inkl. østrogener. Derved nedsættes effekten af bl.a. p-piller, og det er derfor nødvendigt at ordinere p-piller med et højt indhold af østrogen til patienter i behandling med disse antiepileptika for at sikre sufficient antikonception (Tabel 2 ). Valproat forårsager primært hæmning af CYP, men hæmmer også andre enzymsystemer f.eks. hæmmes glukoronidering [7, 8]. Dette medfører bl.a., at lamotriginkoncentrationen stiger voldsomt, hvis valproat tillægges lamotriginbehandlingen (lamotrigin metaboliseres primært via glukuronidering).

For at undgå disse uhensigtsmæs sige interaktioner har man i udviklingen af nye antiepileptika sigtet mod brug af stoffer med et mindre potentiale for at påvirke CYP-systemet, hvilket også har resulteret i stoffer med ringe eller lille effekt på CYP. Det er karakteristisk for de nye antiepileptika, at de ingen eller kun ringe effekt har på andre medikamenter, inkl. de etablerede antiepileptika. Dog har de enzyminducerende antiepileptika (phenytoin, phenobarbital/primodon og carbamzepin) en tendens til at øge omsætningen af mange af de nye antiepileptika og enkelte (oxcarbazepin og topiramat) har en svag effekt på CYP-systemet [7, 8].

Ovenstående forhold kan medføre store forskelle i omsætningen af antiepileptika, og målinger af antiepileptikakoncentrationen i blodet har været brugt til at sikre en optimal anfaldskontrol og mindske bivirkninger [9, 10]. Derudover kan måling af koncentrationen i blodet være hensigtsmæssig i flere situationer bl.a. ved overdosering, mistanke om manglende komplians, graviditet og nyre/leversygdom. Det er imidlertid vigtigt altid kun at tolke koncentrationsmålingerne vejledende, idet nogle patienter er anfaldsfri ved lave koncentrationer, og nogle patienter ikke har bivirkninger ved høje koncentrationer [10].

Konklusion

Mange nye medikamenter er blevet tilgængelige for patienter med epilepsi - både nydiagnosticerede patienter og patienter med kronisk refraktær epilepsi. De nye medikamenter er ikke mere effektive end de etablerede, men synes generelt at give færre bivirkninger. Et grundigt kendskab til de specifikke bivirkninger, der knytter sig til de enkelte stoffer, er imidlertid nødvendig for at sikre en optimal behandling. Der kendes endnu kun lidt til eventuelle langtidsbivirkninger af de nye antiepileptika, hvilket eksemplificeres af, at der gik næsten ti år, før man blev opmærksom på, at et nyt antiepileptikum (vigabatrin) havde skadelig indflydelse på synet og kunne medføre delvis blindhed. Det er derfor vigtigt løbende at evaluere den antiepileptiske behandling af personer med epilepsi for at undgå kroniske bivirkninger, som muligvis kunne undgås med andre antiepileptika.

Der er et fortsat behov for udvikling af nye effektive medikamenter til personer med epilepsi, da kun ca. to tredjedele af patienterne bliver anfaldsfri på antiepileptisk behandling, og da en del af patienterne trods fremskridt i behandlingen må leve med betydelige bivirkninger.

Jakob Christensen, Neurologisk Afdeling, Århus Sygehus, Århus Universitetshospital, Nørrebrogade 44, DK-8000 Århus C. E-mail: Jakob@farm.au.dk

Antaget: 21. september 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet