Antiresorptiv behandling ved osteoporose

Antiresorptive lægemidler hæmmer den osteoklastiske knogleresorption og ændrer derfor balancen til fordel for osteoblasterne. I denne oversigtsartikel beskrives ændringerne i knoglemineraltæthed og frakturrisiko ved behandling med kalcium og vitamin D, bisfosfonater, østrogen/gestagenpræparater, selektive østrogenreceptormodulatorer (SERM) og kalcitonin.

Som led i den normale knogleomsætning hos voksne resorberer osteoklasterne knogle, der siden gendannes af osteoblasterne. Antiresorptive farmaka hæmmer osteoklasternes funktion og dermed knogleomsætningen. Dette medfører en periode med positiv knoglebalance. Herved bevares knoglevævets struktur og remodelleringsrummet samt antallet af svage steder i knoglen reduceres. Knoglevævets styrke øges, og risikoen for frakturer nedsættes. Stigningen i knoglemineraltæthed (bone mineral density , BMD) ved anvendelse af antiresorptive lægemidler er typisk i størrelsesordenen 2-6% i løbet af 2-4 år [1].

Behandlingen suppleres med et kalcium- og D-vitamin-tilskud for at sikre et tilstrækkeligt tilskud af kalcium til skelettet. Hovedformålet er at undgå udvikling af sekundær hyperparatyroidisme, der kan øge knogleomsætningen. Tilstrækkelig store doser af kalcium og vitamin D kan i sig selv virke anti-resorptivt - specielt hos ældre - ved at reducere den endogene parathyroideahormon (PTH)-sekretion [2]. D-vitamin har desuden en direkte muskeleffekt, der forebygger fald og dermed frakturer [3].

Kalcium

Kalcium indgår som den vigtigste del af den uorganiske matrix i knoglerne. I flere studier er det vist, at tilskud af kalcium sænker tabshastigheden af mineral efter overgangsalderen [4, 5]. Kun få studier med kalcium alene har haft frakturer som endepunkt. Der er kun vist effekt af isoleret kalciumtilskud hos patienter med tidligere fraktur [4, 6]. På metaanalyse-niveau (fem studier) har der ikke kunnet påvises en effekt af kalcium alene på frakturer [7]. Bivirkningerne begrænser sig til obstipation og sjældent hyperkalkæmi.

Behandling med kalcium og vitamin D er basis for enhver antiosteoporotisk behandling, idet behandling med f.eks. bisfosfonater altid kombineres med kalcium og vitamin D (Tabel 1 ).

Vitamin D
Kolekalciferol

Der er udført flere store studier med D-vitamin-tilskud, både kombineret med kalcium og som D-vitamin alene. I et populationsbaseret studie [8] blev der udleveret tabletter på 100.000 IE kolekalciferol (sv. til til ca. 800 IE pr. dag eller 20 μg) eller placebo hver fjerde måned til 2.689 hjemmeboende personer. Efter fem år fandtes en reduktion på 33% i antallet af osteoporotiske frakturer. Ved årlig intramuskulær injektion af 150.000-300.000 IE ergokalciferol (sv. til 400-800 IE pr. dag) til hjemmeboende ældre og ældre på plejehjem skete en reduktion i frakturforekomsten [9]. Ved brug af 400 IE (10 μg) kolekalciferol pr. dag uden kalciumtilskud kunne der ikke påvises nogen effekt på frakturforekomst hos hjemmeboende ældre over 70 år [10] eller hos ældre plejehjemsbeboere [11].

I et større, dansk studie, hvor der blev givet 400 IE kolekalciferol og 1.000 mg kalcium pr. dag, blev der fundet 20% reduktion i osteoporotiske frakturer og 10% reduktion i fald-episoder hos hjemmeboende ældre over 65 år [12].

Alle studier udført med doser på ≥700 IE vitamin D pr. dag i kombination med kalcium [13, 14] hos personer ældre end 65 år har vist en reduktion i frakturforekomsten, og effekten er dokumenteret i en metaanalyse [15].

Aktiveret vitamin D

I to små studier med henholdsvis 1α-hydroxyleret vitamin D [16] og 1α,25-dihydroxyvitamin D [17] kombineret med kalcium er der fundet en positiv effekt på frakturforekomsten.

Præparater med kolekalciferol bør foretrækkes, hvis der ikke foreligger specielle indikationer, såsom nedsat nyrefunktion.

Østrogen og kombinationspræparater med østrogen

Disse præparater omfatter østradiol (17β-ethinyløstradiol) eller konjugerede østrogener i kombination med forskellige former for progesteroner. Præparaterne kan gives oralt, dermalt som plastre og creme eller som injektioner.

Østrogen og kombinationspræparater øger BMD og reducerer forekomsten af frakturer hos kvinder efter overgangsalderen [18] og hos kvinder med østrogenmangel. Der foreligger tre meta-analyser på området [19-21], og den ene må betegnes som værende af begrænset kvalitet, da den indeholder færre studier end de andre [19].

Den væsentligste bivirkning er en øgning i forekomsten af mammacancer [1, 22, 23]. Hertil skal lægges en tilsyneladende øget forekomst af hjerte-kar-sygdomme i et større studie med konjugeret østrogen [24] og en øget forekomst af dyb venetrombose og lungeemboli [22, 24]. Dette forhold gør, at østrogenholdige præparater ikke kan anbefales som profylakse mod osteoporose efter overgangsalderen [25].

Der er en vis diskrepans i forekomsten af brystkræft mellem observationelle og randomiserede studier. I et randomiseret kontrolleret studie fandt man en øget risiko for brystkræft ved brug af konjugeret ekvint østrogen (0,625 mg pr. dag) kombineret med medroxyprogesteron (2,5 mg pr. dag) [22], mens der ikke var nogen øget forekomst af brystkræft ved brug af rent konjugeret ekvint østrogen (0,625 mg pr. dag) hos hysterektomerede kvinder [26].

I et observationelt studie, hvor deltagerne selv havde valgt østrogen [23], fandt man en øget forekomst af brystkræft ved brug af alle østrogenholdige præparater. Der var en højere risiko for brystkræft ved brug af østrogen kombineret med progesteron, mens risikoen ikke afhang af typen af progesteron.

I et nyere dansk studie omfattende både et randomiseret og et observationelt studie har man kastet yderligere lys over forskellene, idet der ikke kunne påvises nogen signifikant øgning i forekomsten af brystkræft hos brugere af østrogen i det randomiserede studie, mens der var en signifikant øgning blandt dem, der selv havde valgt østrogen i det observationelle studie [27]. Det kunne derfor se ud til, at progesteron øger risikoen for brystkræft, og at aktivt tilvalg af hormonbehandling i sig selv kan være forbundet med en øget forekomst af brystkræft måske relateret til livsstil eller genetisk disposition. I nyere studier vil der blive fokuseret på effekten af brug af lavere doser af østrogen end de traditionelle (2 mg østradiol eller 0,625 mg konjugeret ekvint østrogen).

Østrogen kan på det foreliggende kun bruges som behandling af meget svære klimakterielle gener [28], og da kun i en kortere periode. Antifraktureffekten må opfattes som en ek-stra gevinst, hvis hormonbehandli ng iværksættes efter menopausen pga. klimakterielle gener eller som substitutionsbehandling ved tidlig ovarieinsufficiens.

Østrogen/gestagen kan fortsat anvendes som substitution hos hypogonade kvinder indtil ca. 50-års-alderen.

Selektive østrogenreceptormodulatorer

Disse præparater er partielle østrogenreceptoragonister og antagonister og anvendes derfor kun til kvinder efter overgangsalderen. Præparaterne har en agonistisk effekt på østrogenreceptorerne i skelettet og på lipidstofskiftet, men en antagonistisk effekt på mamma, uterus og hypofyse/hypothalamus. I Danmark er kun raloxifen indregistreret til brug ved osteoporose. Effekten på BMD er mindre end ved brug af østrogenholdige præparater i sædvanlig dosering, dvs. 2 mg østradiol [29]. Ved behandling over fire år er der hos postmenopausale kvinder vist en effekt på forekomsten af spinale frakturer, mens der ikke er påvist nogen effekt på nonvertebrale frakturer (hofte, underarm mv.) [29]. En supplerende positiv virkning er en signifikant reduktion på 60-70% i forekomsten af mammacancer. Endvidere ses der færre tilfælde af hypertension og lavere serumkolesterolniveauer hos raloxifen-behandlede kvinder [29].

Præparatet må ikke anvendes af fertile kvinder. Bivirkningerne omfatter hedeture, specielt hvis behandlingen er initieret tidligt efter menopausen, og lægkramper. Der er en øget forekomst af dyb venøs trombose og lungeembolier. Præparatet er kontraindiceret ved venøs tromboemboli samt ved aktiv endometrie- og mammacancer. Raloxifen er også kontraindiceret ved nedsat lever- og nyrefunktion.

Bisfosfonater

I Danmark er alendronat, etidronat og risedronat markedsført til oral behandling af osteoporose. Pamidronat bruges lejlighedsvis i hospitalsregi, hvis p.o. bisfosfonatbehandling ikke kan gennemføres. Nyere parenterale bisfosfonater kan muligvis finde en plads i behandlingen, da de kun skal gives få gange pr. år og ikke har de samme gastrointestinale bivirkninger som de perorale bisfosfonater [30].

Der er i større randomiserede kontrollerede studier påvist en signifikant stigning i BMD og en signifikant reduktion i alle typer af frakturer samlet, samt i hoftebrud, underarmsbrud og vertebrale brud ved behandling med alendronat [31] og for hofte og vertebrale brud ved behandling med risedronat [32, 33], mens der for behandling med etidronat kun foreligger mindre studier [34]) og et postmarketing kohortestudie [35]. Varigheden af behandlingen er omdiskuteret. I et nyere studie har man fundet stigende BMD ved ti års behandling med alendronat. Under behandlingen stabiliserer knoglemarkørerne sig i et niveau svarende til den præmenopausale knogleomsætning, og der er ikke tegn på en øget frakturforekomst ved langtidsbehandling. Det er endnu uafklaret, hvor længe behandlingen med bisfosfonater skal fortsætte, og hvad konsekvenserne af seponering er [36], men frygten for langtidseffekter i form af frozen bone med øget frakturrisiko er måske overdreven [37].

På metaanalyseniveau reducerer alendronatbehandling forekomsten af både vertebrale og nonvertebrale frakturer [38], og det samme gælder for risedronatbehandling [39], mens etidronatbehandling kun har effekt på vertebrale frakturer [34]. Bivirkningerne ved de orale præparater er mavesmerter, diaré og kvalme. Endvidere kan der ses hypokalkæmi og leukopeni. Der kan i sjældne tilfælde ses øsofagusulcerationer. De præparater, der skal indtages oralt, skal derfor indtages stående 1/2 -1 time før et måltid med et glas vand. Patienten skal forblive oprejst det første stykke tid efter indtagelsen. Ved intravenøs indgift kan der ses influenzalignende symptomer ved den første administration. Disse symptomer kan dæmpes med nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID).

Kalcitonin

Nasalt appliceret kalcitonin er indregistreret til osteoporosebehandling. Det medfører kun en beskeden stigning i BMD, og der er ikke påvist nogen konsistent effekt på frakturforekomsten. I et enkelt større randomiseret studie har man således fundet en effekt af 200 IE pr. dag, men ikke af 400 IE pr. dag. En metaanalyse tyder på publikationsbias med overvægt af små studier med en positiv effekt [40]. Kalcitonin er derfor ikke førstevalg ved osteoporose, og præparatet bruges sjældent i Danmark. Ved nasal indgift kan der ses lokale slimhindegener.

Sammenligning af behandlinger

Figur 1 viser en sammenligning af effekten af de forskellige behandlingsregimener. Bemærk at for alle andre behandlinger end kalcium + vitamin D er det aktuelle stof kombineret med kalcium plus vitamin D, der også er anvendt i placebogruppen. Sammenligningen vanskeliggøres i et vist omfang af forskellige inklusionskriterier og forskellig opfølgningsperiode. Figuren er i videst muligt omfang baseret på meta-analyser.

Indikationer og terapivalg

Al antiosteoporotisk medicin bruges med det formål at øge mineraltætheden og forhindre frakturer. Der kan være tale om: 1) primær profylakse, hvor der forebygges generelt i befolkningen, uden at det er rettet mod særlige risikogrupper, 2) sekundær profylakse, hvor der forebygges i særlige risikogrupper (f.eks. hos patienter med nedsat knoglemineraltæthed), eller 3) tertiær profylakse, hvor der forebygges hos patienter med tidligere lavenergibrud (symptomatisk osteoporose).

Kun kalcium plus vitamin D kan bruges som primær pro-fylakse, men præparaternes virkning er kun undersøgt hos ældre over 65 år. Der bør bruges mindst 400 IE (10 μ) pr. dag kombineret med et kalciumtilskud til hjemmeboende raske eller 100.000 IE hver fjerde måned. Til patienter på plejehjem eller lignende skal der bruges mindst 800 IE (20 μg) vitamin D pr. dag kombineret med et kalciumtilskud.

Alle antiresorptive præparater kan bruges som sekundær profylakse, men kun alendronat, risedronat og calcium + D-vitamin reducerer risikoen for perifere frakturer. Modificerbare risikofaktorer skal altid søges imødegået (rygeophør, reduktion af alkoholoverforbrug, reduktion af prednisondosis til det mindst mulige over kortest mulige tid etc.). Patienter med lavenergifrakturer i columna og hofte kan tilbydes behandling uanset BMD og risikofaktorer, medmindre der er en kort forventet restlevetid.

Peter Vestergaard , Osteoporoseklinikken, Århus Sygehus, Århus Universitetshospital, DK-8000 Århus C. E-mail: p-vest@post4.tele.dk

Antaget: 5. august 2004

Interessekonflikter: Kim Brixen har modtaget forskningsstøtte og konsulenthonorar fra Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme og Servier.

En fuldstændig litteraturliste kan rekvireres hos forfatterne.