Antiretroviral behandling af hiv og hormonale kontraceptiva

I Danmark lever omkring 1.400 kvinder med hiv, hvoraf 80% er i den fertile alder. Hiv-prognosen bedres, hvis den antiretrovirale behandling af hiv initieres tidligt [1], hvorfor man i retningslinjer anbefaler initiering af antiretroviral kombinationsbehandling (cART) hurtigst muligt efter diagnosticering. Behandlingsresultaterne er gode. Således har velbehandlede personer, som lever med hiv – og ikke har misbrug, koinfektioner eller komorbiditeter – en nærnormal livslængde [2]. Ikkeplanlagte graviditeter er hyppige blandt kvinder, der lever med hiv [3], og forebyggelse af uønskede graviditeter nedsætter risikoen for perinatal hiv-transmission [4]. Med den antiretrovirale behandling af hiv er risikoen for mor til barn-smitte reduceret til < 1% [5]. I et amerikansk studie baseret på selvrapportering fra læger, der behandlede personer, der levede med hiv, angav kun 49% at rådgive om alle aspekter af reproduktiv sundhed [6].

Da risikoen for hiv-smitte efter seksuel eksposition er forsvindende lille, hvis personen, der lever med hiv, er velbehandlet, er rekommandationen om kondombrug for at forebygge hiv-transmission frafaldet [7]. Dette, den hyppige forekomst af ikkeplanlagte graviditeter og muligheden for interaktioner mellem cART og hormonale kontraceptiva (HC) bør lede til bedre rådgivning om svangerskabsforebyggende midler til kvinder, der lever med hiv. Formålet med denne artikel er at redegøre for interaktioner mellem cART og HC.

HORMONALE KONTRACEPTIVA

Der findes flere former for HC. Kombinationspræparater med ethinylestradiol (EE) og gestagen i form af p-piller, plastre og ringe samt rene gestagenpræparater

i form af minipiller, implantater (p-stave), gestageninjektioner og gestagenspiraler. Spiraler (hormon eller kobber), gestagenimplantater og gestageninjektioner går under samlebetegnelsen langtidsvirkende reversible præventionsmidler og har virkningstider på 3-10 år [8]. De er 20% mere effektive end andre konceptionsformer [9] og anbefales som førstevalg til flertallet af kvinder, der har behov for kontraceptiva. I Danmark, hvor p-piller er den hyppigst benyttede form for kontraception [9], findes to typer: 1) kombinationspræparater med samme indhold af hormon i alle piller og

2) flerfasepræparater, hvor hormonindholdet varierer gennem cyklus. Begge indeholder EE og gestagen, som på baggrund af gestagentypen inddeles i 1.-4.-generationsgestagener. Pga. lavere risiko for tromboembolisk sygdom ved brug af 2. generationsgestagener anbefales disse af Sundhedsstyrelsen. Derudover findes minipiller, som udelukkende indeholder gestagen [10].

Der hersker fortsat tvivl om bidraget til den kontraceptive effekt af hhv. EE- og gestagenkomponenten [4, 11]. Der synes at være konsensus om, at gestagendelen er hovedansvarlig for den kontraceptive effekt ved at modvirke ovulation og ændre tykkelsen af cervixsekretet, hvilket hæmmer sædens penetration gennem cervix [10]. I de fleste publikationer anføres det, at EE kontrollerer den menstruelle blødning [4, 10], men et »tilskud« fra EE til den kontraceptive effekt og størrelsen af dette er endnu uafklaret [4].

KONTRACEPTIVA OG ANTIRETROVIRAL BEHANDLING

EE og gestagener gennemgår first pass-metabolisme i tyndtarmens mucosa og leveren, før de når den systemiske cirkulation [12]. Både EE og gestagen metaboliseres i leveren, overvejende via det cytokrom P450 (CYP)-afhængige enzymsystem [4]. En stor del af EE metaboliseres via CYP3A4, CYP2C9 [12] og uridin 50-difosfatglukuronosyltransferase (UGT) [13], mens gestagener overvejende metaboliseres af CYP3A4 [12].

I hiv-kredse har der tidligere hersket bekymring for, om HC kunne øge progressionen af hiv. Baggrunden for dette har bl.a. været, at gestagen kan medføre immunsuppression [4]. Gestagener kan med varierende affinitet binde sig til både progestinreceptoren og andre steroidreceptorer [4] og ad den vej påvirke immunsyste-

met. I et review fra 2013 fandt man ingen association mellem brug af HC og hiv-progression hverken hos kvinder, som var, eller kvinder, som ikke var i behandling med cART [14].

Den anbefalede antiretrovirale behandling af hiv

i Danmark består af to nukleosid-/nukleotidanaloger kombineret med et tredje lægemiddel, såsom en nonnukleosidhæmmer (NNRTI), en proteasehæmmer (PI) eller en integrasehæmmer (INSTI). Nogle antiretrovirale midler omsættes via de samme enzymsystemer i leveren som HC, hvilket kan påvirke plasmakoncentrationen og dermed virkningen af begge stofgrupper. Der findes få data om interaktioner mellem cART og HC, og de fleste er rent farmakokinetiske studier uden kliniske endepunkter. Womack et al [15] gennemgik publikationer fra perioden 1990-2014 og fandt kun otte artikler med evaluering af ovulation eller graviditet og konkluderede, at man ikke på den baggrund kunne vejlede om det optimale kontraceptive valg [15]. Vejledninger om HC ved samtidig cART er derfor overvejende baseret på farmakokinetiske studier, teoretiske overvejelser og ekspertudsagn.

INTERAKTIONER MELLEM KONTRACEPTIVA

OG ANTIRETROVIRAL BEHANDLING

Nukleosid-/nukleotidhæmmere

Medikamina i NRTI-stofgruppen (abacavir, emtricitabin, didanosin, lamivudin, tenofoviralafenamid, tenofovirdisoproxil fumarate og zidovudin) formodes ikke at påvirke metaboliseringsenzymer og kan derfor benyttes sammen med HC [4, 16, 17].

Nonnukleosidhæmmere

For medikamina i NNRTI-gruppen (efavirenz, nevirapin, etravirin og rilpivirin) foreligger flest kliniske data vedrørende efavirenz og nevirapin, da de gennem en lang periode har været en del af førstevalgsbehandlingen i hiv-endemiske lande. Efavirenz metaboliseres

primært af CYP3A4 og CYP2B6, og metabolitterne konjugeres efterfølgende af UGT. Desuden kan efavirenz inducere de samme enzymer og medføre øget clearance af lægemidler, der også er substrater for de pågældende enzymer [6]. Dette kan medføre terapisvigt [4]. Tilsvarende gælder for nevirapin, men i mindre udstrækning.

I et prospektivt studie undersøgte man kvinder, der var i efavirenz- og nevirapinbaseret cART, samt kvinder, der var hiv-negative, og alle initierede p-pillebehandling. Gestagenniveauet var signifikant nedsat blandt de kvinder, der var i efavirenz-baseret cART [18]. Kvinderne i nevirapin-baseret cART, havde gestagenniveauer, der var sammenlignelige med kontrolpersonernes, men let nedsat niveau af EE [18]. Forfatterne advarer derfor mod kontraceptivt svigt, hvis p-piller benyttes samtidig med efavirenz, men ikke med nevirapin [18].

P-stave er meget benyttede i hiv-højendemiske lande i Afrika, og i flere studier har man fundet større risiko for kontraceptivt svigt ved samtidig brug af efavirenz- end ved nevirapinbaseret cART – formentligt pga. nedsat gestagenniveau i efavirenzgruppen [19, 20].

I et studie blev 3/20 kvinder med p-stave i efavirenzbehandling gravide i løbet af et år, mod 0/20 og 0/17 af kvinder ihhv. nevirapinbaseret cART og medubehandlet hiv [20]. I et studie med > 5.000 kvinder, hvoraf størstedelen fik nevirapinbaseret cART, fandt man, at både p-piller, p-stave og gestageninjektioner var effektive til forebyggelse af graviditet [21]. Dog havde kvinderne i efavirenzbaseret cART, en ikkesignifikant reduceret kontraceptiv effekt ved alle tre former for HC [21].

Selvom både etravirin og rilpivirin omsættes via CYP-systemet, er der i studier med hiv-negative ikke fundet ændringer i hormonspejlet ved samtidig indgift af p-piller og hhv. etravirin og rilpivirin [22, 23].

Vi fraråder derfor samlet set HC til kvinder, som er i behandling med efavirenz pga. risiko for kontraceptivt svigt. De øvrige NNRTI kan benyttes i kombination med HC [16, 17] (Figur 1).

Proteasehæmmere

De for tiden benyttede PI (atazanavir, darunavir og lopinavir) administreres alle med boosteren ritonavir. Atazanavir kan dog i højere dosering også gives uden ritonavir. Ritonavir hæmmer effektivt CYP3A4, hvilket mindsker omsætningen af de andre PI. De øvrige PI påvirker og påvirkes også af CYP-systemet, og PI har derfor et stort interaktionspotentiale.

PI medfører overordnet en stigning eller et uændret gestagenniveau ved dosering sammen med HC. Dog ser man ved behandling med boostet darunavir og lopinavir et mindre fald i norethisteronniveauet [16]. De ritonavirboostede PI medfører alle fald i EE-niveau, og derfor tilrådes kvinder, der får ritonavirboostet PI at vælge alternative kontraceptiva [8,12]. Niveauet af

EE øges, når ikkeboostet atazanavir gives samtidig med p-piller [24]. For at forhindre bivirkninger tilrådes derfor brug af p-piller med højst 30 µg EE, mens det lille fald i EE-niveau ved samtidig behandling med boostet atazanavir anbefales imødegået ved at give p-piller med mindst 35 µg EE [24]. Fraset et enkelt præparat (Cilest), som indeholder 35 µg EE, indeholder de fleste p-piller i Danmark 20-30 µg EE.

Der findes kun få PI/HC-interaktionsstudier med kliniske endepunkter. Vieira et al [19] fandt, at samtidig behandling med p-stave og ritonavirboostet lopinavir medførte en stigning i etonogestrelniveau (gestagenet i p-staven), og således forventes bevaret kontra-

ceptiv effekt. I et studie af kombinationen af minipiller og hhv. PI- og ikke-PI-holdig cART fandt man ingen forskel i gestageneffekten på tykkelsen af cervikal mucus [25]. Minipiller må derfor forventes at være virksomme hos kvinder, der får PI-baseret cART [25]. Der foreligger ikke data om cobicistatboostet PI, hvorfor dette p.t. ikke anbefales sammen med HC [4].

Konklusivt finder vi, at både boostet og ikkeboostet atazanavir kan gives sammen med HC med dosisjustering. Ved behandling med de øvrige PI’er anbefales for nuværende alternative kontraceptiva, da der fortsat hersker usikkerhed om, hvorvidt reduktionen i EE-spej-let ved samtidig behandling med p-piller påvirker den kontraceptive effekt. Der forventes uændret kontraceptiv effekt ved PI-baseret cART givet sammen med minipiller (Figur 1).

Integrasehæmmere

INSTI (raltegravir og dolutegravir) omsættes overvejende ved glukuronidering og forventes derfor ikke at interagere med HC [12]. Dette understøttes af farmakokinetiske studier af hiv-negative personer, som havde indtaget kombinationen af p-piller og hhv. raltegravir og dolutegravir [26, 27]. Elvitegravir omsættes af CYP3A4 ved glukuronidering og inducerer CYP2D6 [12]. Elvitegravir gives sammen med boosteren cobicistat, som hæmmer CYP3A4 og CYP2D6, hvilket øger plasmakoncentrationen af elvitegravir [12]. I et enkelt arbejde, som kun findes i abstractform, fandt man reduktion i serum-EE – men ikke i serumgestagen – ved samtidig behandling med p-piller og cART, der indeholdt elvitegravir og cobicistat. På den baggrund anbefales det at benytte p-piller med minimum 30 µg EE ved samtidig behandling med elvitegravir og cobicistat [28] (Figur 1).

Fusions- og entry-hæmmere

Midler fra denne gruppe benyttes meget sjældent i Danmark, men maraviroc kan anvendes samtidig med HC (Figur 1).

Spiral

Tidligere er spiral frarådet til kvinder, der lever med hiv, pga. frygt for øget forekomst af underlivsbetændelse. I et nyere review har man ikke fundet belæg for, at der er øget risiko for underlivsbetændelse i forbindelse med brug af spiral hos kvinder, der lever med hiv, sammenlignet med hos hiv-negative kvinder [29]. Hormonspiraler virker helt overvejende lokalt. Levonorgestrel medfører atrofi af endometriet, samtidig med at slimproppen i cervix bliver tykkere [9]. Det forventes ikke, at systemisk cART påvirker den genitale hormonkoncentration, men der mangler fortsat farmakokinetiske data, der understøtter dette [4]. Kobberspiralen virker lokalt ved, at kobberet kemisk påvirker både sæd-

cellerne og endometriet, således at befrugtning og implantation hæmmes, og graviditet ikke opstår. Brug af kobber- eller hormonspiral vil derfor for mange kvinder være en god løsning.

På Hvidovre Hospital har det i de seneste år været muligt at henvise kvinder, der lever med hiv, til gratis opsættelse af hormonspiral i gynækologisk regi, og på Odense Universitetshospital bliver kvinder med seksuel risikoadfærd, uanset hiv-diagnose, tilbudt gratis spiral.

Fortrydelsespiller

På baggrund af et review fra 2016 anbefaler Det Europæiske Lægemiddelagentur, at kvinder, som tager midler, der inducerer leverenzymer (herunder efavirenz) og dermed sænker levonorgestrelniveauet, bør tilbydes dobbeltdosis levonorgestrel (3 mg) som nødprævention i stedet for vanlig dosering (1,5 mg) [30].

KONKLUSION

HC er ikke associeret med øget hiv-progression. Efavirenzbaseret cART nedsætter den kontraceptive effekt af orale HC og p-stave. Kvinder, der får efavirenzbaseret cART, bør fordoble dosis af levonorgestrel, når dette tages som nødprævention. Bortset fra boostet atazanavir, som bør administreres med minimum 35 µg EE, anbefales det ikke at bruge ritonavir-/cobicistatboostede PI sammen med p-piller. P-piller bør maksimalt indeholde 30 µg EE, hvis de tages af kvinder, der samtidig tager ikkeboostet atazanavir. Minipiller kan benyttes samtidig med PI-behandling. NRTI, INSTI og fusions- og entry-hæmmere kan benyttes samtidig med HC. Spiral virker som et sikkert kontraceptivt valg til kvinder, der lever med hiv.

Korrespondance: Kristina Thorsteinsson.

E-mail: kristina.thorsteinsson@gmail.com

Antaget: 5. april 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 23. juli 2018

Interessekonflikter: Forfatterens ICMJE-formular er tilgængelig

sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk


En fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatterne.