Anvendelse af antibiotika ved kolorektal kirurgi i Danmark

Introduktion: Vi ønskede at beskrive anvendelsen af antibiotika ved elektiv og akut kolorektal kirurgi i Danmark og på baggrund af dette og litteraturgennemgang at komme med forslag til antibiotiske regimener.

Materiale og metoder: Der blev i 2004 udsendt et spørgeskema vedrørende den antibiotiske profylakse (AP) og postoperative antibiotikabehandling i forbindelse med elektiv operation for kolorektal cancer og akut kolorektal kirurgi. Spørgeskemaet blev udsendt til alle 39 kirurgiske afdelinger i Danmark, hvor der på daværende tidspunkt blev foretaget kolorektale kirurgiske indgreb.

Resultater: Svarprocenten var 97. Der blev anvendt fem forskellige slags antibiotika i 17 forskellige AP-regimener i forbindelse med elektiv kirurgi og seks forskellige slags antibiotika i 20 forskellige regimener ved fortsat antibiotisk behandling. Ved fækal forurening ville 76% fortsætte den antibiotiske behandling ved elektiv kirurgi og 100% ved akut kirurgi. Henholdsvis 17% og 14% af disse fortsættelsesregimener var uden sufficient aerob gramnegativ dækning efter operationen, da indgift af ampicillin eller cefuroxim ikke blev gentaget senere på operationsdagen. Til svært overvægtige patienter gav man på 8% af afdelingerne højere doser.

Konklusion: Alle antibiotikaregimener var tilstrækkelige, om end ampicillin alene i kombination med metronidazol må anses for at være suboptimalt på grund af en høj forekomst af ampicillinresistente Escherichia coli. Hvis der findes indikation for at fortsætte den antibiotiske behandling efter operationen, skal ampicillin- eller cefuroximindgift gentages senere på operationsdagen. Hos svært overvægtige patienter bør dosis formentlig øges. Følgende regimener kan anbefales: cefuroxim + metronidazol eller ampicillin + gentamicin + metronidazol.

Infektiøse komplikationer i forbindelse med kirurgiske indgreb på colon er velkendte. Antibiotisk profylakse (AP) nedsætter både antallet af sårinfektioner og reducerer mortaliteten i forbindelse med kolorektalkirurgiske operationer [1]. Regimenet skal dække både anaerobe og aerobe bakterier [1-3]. Der eksisterer talrige studier og anbefalinger vedrørende valg af antibiotika og deres administration [1]. I dette studium defineres AP som antibiotika givet før eller under operationen.

Formålet med denne undersøgelse var at beskrive anvendelsen af antibiotika ved elektiv og akut kolorektal kirurgi i Danmark og på baggrund heraf at fremsætte forslag til både AP-regimener og til postoperative antibiotiske behandlingsregimener, der tilgodeser kliniske, mikrobiologiske og farmakologiske forhold.

Materiale og metoder

Vi udsendte i april 2004 et spørgeskema vedrørende den antibiotiske behandling af voksne ikkepenicillinallergiske patienter i forbindelse med elektiv operation for kolorektal cancer og i forbindelse med akut kolorektal kirurgi. Spørgeskemaet blev udsendt til alle kirurgiske afdelinger i Danmark, hvor man på daværende tidspunkt foretog kolorektalkirurgiske indgreb [4]. Vedrørende elektive operationer for kolorektal cancer blev man bedt om at besvare følgende spørgsmål: 1) Om afdelingen anvendte identiske antibiotiske regimener ved henholdsvis højresidig og venstresidig colonresektion eller rectumresektion. 2) Hvilke antibiotika (inklusive doseringer) der blev anvendt som AP. 3) Om der blev givet yderligere antibiotika senere på operationsdagen, hvis der under operationen skønnedes at være opstået betydende fækal forurening. 4) Om der blev givet yderligere antibiotika i dagene efter operationen, hvis der under operationen skønnedes at være opstået betydende fækal forurening. 5) Om der blev givet antibiotika ud over den AP nævnt under spørgsmål 1, hvis der ikke skønnedes at være opstået betydende fækal forurening. 6) Om der blev anvendt højere doser af antibiotika til svært overvægtige patienter.

Vedrørende akut kolorektal kirurgi blev man bedt om at svare på spørgsmål 2, 3, 4, 5 og 6 som ovenfor nævnt. Derudover blev der spurgt om, hvorvidt afdelingen skiftede antibiotisk strategi, såfremt operatøren skønnede, at patienten havde svær peritonitis. Det tog ca. fem minutter at udfylde spørgeskemaet. Afdelinger, der ikke havde svaret, fik tilsendt en skriftlig rykker. Desuden blev der foretaget telefonisk opfølgning for de spørgeskemaer, der var ufuldstændigt besvaret.

Elektiv operation for kolorektal cancer blev foretaget på fire fynske, 18 jyske og 17 sjællandske afdelinger. Spørgeskemaet blev udfyldt af 97% (38 af 39 mulige). Akut kolorektal kirurgi blev udført på fire fynske, 17 jyske og 17 sjællandske afdelinger. Spørgeskemaet blev udfyldt af 97% (37 af 38).

Resultater
Elektiv operation for kolorektal cancer

Der blev anvendt 17 forskellige AP-regimener på de 38 afdelinger (Tabel 1 ). På alle afdelinger anvendte man samme regimen ved elektiv højresidig og venstresidig colonresektion og rectumresektion. På alle afdelinger administrerede man profylaksen peroperativt på nær på en afdeling, hvor man påbegyndte behandlingen dagen før operationen. Hvis operatøren skønnede, at der ikke var opstået betydende fækal forurening, gav man kun på to afdelinger (5%) antibiotika ud over den peroperativt administrerede profylakse. I begge tilfælde blev der givet antibiotika i yderligere tre dage. Hvis man skønnede, at der var opstået betydende fækal forurening, ville man på 29 (76%) afdelinger påbegynde antibiotisk behandling i dagene efter operationen. Af disse 29 afdelinger undlod man på ni (31%) at give supplerende antibiotisk behandling på selve operationsdagen. På fire af disse ni afdelinger indgik gentamicin i det antibiotiske regimen. Blev yderligere antibiotisk behandling iværksat, ændrede man på ingen af afdelingerne regimen på nær på en afdeling, hvor man skiftede fra kombinationsbehandling med cefuroxim og metronidazol til piperacillin/tazob actam.

Akut kolorektal kirurgi

Der var 20 forskellige AP-regimener, og 33 af 37 (89%) afdelinger havde identiske AP-regimener ved elektiv og akut kolorektal kirurgi. Hvis der ikke var tegn på infektion eller betydende fækal forurening gav man på otte (22%) afdelinger antibiotika i yderligere tre dage. På alle 37 afdelinger påbegyndte man antibiotisk behandling i dagene efter operationen, hvis der var infektion eller opstået betydende fækal forurening (Tabel 2 ). På ti afdelinger (27%) undlod man at give supplerende antibiotika på selve operationsdagen. På fem af disse ti afdelinger indgik gentamicin i det antibiotiske regimen. Skønnede operatøren, at patienten havde svær peritonitis, skiftede man på ti afdelinger (27%) antibiotikaregimen. Heraf skiftede man på to afdelinger dog kun ved reoperation. På seks afdelinger skiftede man til piperacillin/tazobactam.

Overvægt

På tre afdelinger (8%) anvendte man højere dosis til svært overvægtige patienter. På to afdelinger øgede man gentamicindosis. På den ene afdeling gav man gentamicin 3-5 mg pr. kg, og på den anden afdeling gav man gentamicin op til 320 mg. På den tredje afdeling angav man, at det kunne forekomme, at man øgede dosis, men afdelingen havde ingen faste retningslinjer.

Diskussion

Det er veldokumenteret, at anvendelsen af AP ved kolorektalkirurgi nedsætter hyppigheden af sårinfektioner og reducerer mortaliteten. I en systematisk gennemgang af litteraturen vedrørende AP-regimener i forbindelse med kolorektalkirurgi har Song et al [1] fundet 147 kliniske kontrollerede forsøg publiceret i perioden 1984-1995. Der er beskrevet flere end 70 forskellige AP-regimener hos i alt 22.927 patienter, som fik foretaget enten akut eller elektiv kolorektalkirurgi. Forekomsten af sårinfektion blev reduceret fra 40% til 11% ved anvendelsen af AP, og mortaliteten blev reduceret fra 11% til 4%.

Valg af antibiotika

Hovedparten af bakteriemængden i colon består af strikt anaerobe bakteriearter, som f.eks. Bacteroides fragilis. De strikt anaerobe bakteriearter er næsten uden undtagelse følsomme over for metronidazol, der samtidig er vidtgående ugiftigt. Derfor indgår dette stof i de fleste danske antibiotikaregimener ved kolorektalkirurgi. Piperacillin/tazobactam og meropenem rammer også størstedelen af de strikt anaerobe bakterier. Ud over Bacteroides fragilis indgår ved infektioner efter kolorektal kirurgi hyppigst Escherichia coli [1, 5] og Staphylococcus aureus [1]. Dernæst følger flere andre gramnegative stave, som Klebsiella species, Proteus species og Enterobacter species. I Danmark er disse bakteriearter stadig følsomme in vitro for gentamicin, ciprofloxacin, meropenem og piperacillin/tazobactam, mens visse af bakteriearterne er resistente over for cefalosporinet cefuroxim.

Anvendelse af gentamicin er dog kommet i miskredit. I en nyligt publiceret metaanalyse fandt man således, at supplerende behandling med gentamicin til β -laktam-antibiotika, som f.eks. ampicillin og cefuroxim, ikke reducerede mortaliteten af gramnegativ sepsis [6]. Dette studium er dog omdiskuteret [7], og resultaterne kan ikke uden videre overføres. Doseres gentamicin en gang dagligt er nefrotoksiteten lav, ≤ 5%, og i øvrigt altid reversibel [7]. I vores undersøgelse indgik gentamicin i profylaksen på 18 ud af 38 afdelinger (47%).

Resultaterne af en dansk undersøgelse viste, at i 1975 og 1985 var henholdsvis 17% og 35% af Escherichia coli resistente over for ampicillin [8]. I 2004 var 30-50% af Escherichia coli i bloddyrkninger resistente over for ampicillin, men stadig oftest følsomme for cefuroxim [9], der også rammer de fleste Klebsiella species.

Ved infektiøse komplikationer efter kolorektal kirurgi kan der forekomme enterokokker, hvor den foretrukne behandling er ampicillin.

Song et al's gennemgang af de 70 regimener viste, at kun få regimener var utilstrækkelige. Regimenet skal dog ramme både anaerobe og aerobe bakterier [1, 2]. Der kan altså ikke findes et absolut bedste AP-regimen [1]. I en tilsvarende undersøgelse vedrørende sekundær peritonitis med gennemgang af 40 randomiserede studier inkluderende 5.094 patienter, kunne der heller ikke identificeres et bedste antibiotisk behandlingsregimen [10]. Det er derfor ikke overraskende, at man på 38 afdelinger i denne undersøgelse anvendte 17 forskellige AP-regimener i forbindelse med elektiv kolorektal kirurgi foruden yderligere tre andre regimener ved fortsat antibiotisk behandling. Ingen regimener var utilstrækkelige i henhold til ovenstående rekommandationer.

Man kan diskutere, om det er hensigtsmæssigt med så mange forskellige antibiotikaregimener. Mange af patienterne indgår i Dansk Kolorektal Cancer Database [4], og det er uhensigtsmæssigt, at AP ikke er standardiseret, når behandlingsresultaterne skal evalueres. Ampicillin som eneste aerobe gramnegativ dækning kan ikke anbefales på grund af de mange ampicillinresistente Escherichia coli. Trestofsbehandling med gentamicin, metronidazol og et β -laktam-antibiotikum er vanskelig at håndtere og kan ved fortsat antibiotisk behandling øge risikoen for fejlmedicinering på grund af forskellige doseringsintervaller. Gentamicinregimener dækker bredt, men er også vanskelige at håndtere i den kliniske hverdag. Patienter med præoperativ nyrefunktionspåvirkning kan blive underdoseret af ubegrundet frygt for nefrotoksicitet (mætningsdosis er uafhængig af nyrefunktion), og findes der indikation for fortsat postoperativ antibiotikabehandling, vil denne skulle varetages ud fra vurdering af kreatinin-clearance og S-gentamicin-målinger. Disse reservationer eksisterer ikke ved anvendelse af β -laktam-antibiotika, som f.eks. cefuroxim (Tabel 3 ). Den kliniske dokumentation for effektiviteten af gentamicin i kombination med metronidazol er yderst sparsom, og flere studier tyder på en bedre effekt af metronidazol kombineret med cefalosporiner (for eksempel ceftriaxon) eller ciprofloxacin. Det kan skyldes, at der i disse studier er anvendt insufficiente doser af gentamicin [1]. Indtil der foreligger bedre dokumentation, har vi derfor foreslået, at gentamicin og metronidazol kombineres med ampicillin. I alle tilfælde af intraabdominal infektion bør der foretages dyrkning for at sikre sufficient antibiotisk dækning.

Doseringshyppighed

Intravenøs AP bør gives 0-2 timer før incision [11]. I Danmark gives AP oftest intravenøst ved anæstesiens indledning. Song et al fandt 17 undersøgelser, hvori man sammenlignede effekten af en enkelt dosis antibiotikum versus multiple doser antibiotika som profylakse. I ingen af disse undersøgelser påviste man forskel på forekomsten af infektiøse komplikationer. Der er heller ikke evidens for at gentage antibiotikaadministration selv ved protraherede operationer, der varer over tre timer [1]. Hvis der for eksempel administreres cefuroxim 1,5 g ved anæstesiens indledning, vil patienten være sufficient beskyttet mod cefuroximfølsomme bakterier i ca. fire timer. Fordobles dosis (3 g) forlænges virkningen med en halveringsti d (1,5 timer) [12] til 5,5 timer. Ved stort peroperativt blodtab bør man dog formentlig gentage AP [1, 13].

En såkaldt antibiotisk døgndosis givet som bolusinjektion beskytter ikke nødvendigvis, som man måske skulle tro, patienten i et døgn. Bakteriedrabet forårsaget af β -laktam-antibiotika (penicillin, ampicillin og cefuroxim) er afhængigt af, hvor lang tid antibiotikakoncentrationen er over mindste inhibitoriske koncentration (MIC), og dette bør være tilfældet for mindst 50% af intervallet mellem doserne. Aminoglykosiders, ciprofloxacins og metronidazols virkning afhænger af, hvor højt antibiotikakoncentrationen når over MIC. Koncentrationer på omkring ti gange MIC-værdien anses for at være optimale. Derfor doseres β -laktam-antibiotika i hyppige doser, mens gentamicin, ciprofloxacin og metronidazol doseres i store, mindre hyppige doser [14].

Ved AP-regimener med engangsdosering af gentamicin er patienten derfor teoretisk dækket ind i et helt døgn, hvorimod man ved regimener med ampicillin og cefuroxim bør gentage indgiften senere i operationsdøgnet, såfremt der findes indikation for fortsat antibiotisk behandling efter operationen. Cefuroxim doseres tre gange i døgnet, mens ampicillin bør doseres fire gange i døgnet [12]. I denne undersøgelse undlod man på omtrent 30% af de afdelinger, som ikke anvendte gentamicin i deres AP-regimen, at iværksætte yderligere antibiotisk behandling på operationsdagen på trods af, at der i øvrigt var fundet indikation for at fortsætte antibiotikabehandlingen.

Som det fremgår af Tabel 1 og Tabel 2 blev der anvendt mange forskelle doseringsregimener for metronidazol. Denne variation går igen i litteraturen, som anbefaler både 0,5 mg × 4 og 15 mg pr. kg × 2 givet intravenøst [12]. Metronidazol har en lang halveringstid på 6-14 timer og burde kunne doseres 1-2 gange dagligt [15]. I et mindre, farmakologisk studie gav 1,5 g × 1 givet intravenøst lige så god døgndækning som 0,5 g × 3. Der blev ikke observeret bivirkninger [16]. Metronidazol kan således doseres en, to eller tre gange dagligt og behøver derfor ikke gentages i operationsdøgnet, hvis der er givet 1,5 g intravenøst som AP.

Størrelse af dosis

Ved brug af gentamicin er det vigtigt at anvende tilstrækkelig høj dosis. En farmakodynamisk analyse af koncentrationen af gentamicin i serum ved elektiv kolorektal kirurgi viste, at lav koncentration var en af de stærkeste uafhængige risikofaktorer for infektion [17]. I et studie med kritisk syge patienter blev der i gennemsnit givet 6 mg pr. kg for at få tilstrækkelig høj koncentration. Den mediane dosis var 480 mg. Ingen patienter fik blivende nyrefunktionsnedsættelse [18]. Gentamicin bør derfor doseres efter vægt (5 mg pr. kg), og i øvrigt som anført i Medicin.dk

Ved AP kan metronidazol doseres som 1.500 mg × 1 givet intravenøst [16]. Ved fortsat antibiotisk behandling gives metronidazol 0,5 g × 3 intravenøst eller 1 g × 2 intravenøst/som suppositorier (Tabel 3) [12]. Formentlig kan metronidazol også i denne situation gives som 1,5 g × 1 intravenøst [16]. For at forenkle regimenerne kan doseringshyppigheden vælges, så det passer bedst med den øvrige antibiotikabehandling, f.eks. × 3 med cefuroxim og × 1 med gentamicin.

Ampicillin blev givet i doser fra 1 g til 3 g og cefuroxim fra 1,5 g til 3 g som AP. Der er ingen evidens for, at nogen af de nævnte doser er utilstrækkelige. På grund af den tiltagende mængde af overvægtige patienter anbefales det dog, at dosis ikke er mindre end 2 g for ampicillin og 1,5 g for cefuroxim ved AP [19]. Ved fortsat antibiotisk behandling postoperativt kan ampicillin gives som 1 g × 4 til patienter med et body mass index (BMI) under 30. Dosis af cefuroxim er de seneste år øget fra 750 mg til 1,5 g × 3 primært for at sikre tilstrækkelig effekt over for aerobe gramnegative bakterier.

Postoperative infektioner forekommer hyppigere hos overvægtige end hos normalvægtige. En større dosis af antibiotika hos overvægtige kan nedsætte antallet af postoperative sårinfektioner [20]. Kun på tre afdelinger gav man højere dosis til overvægtige patienter. For svært overvægtige personer med BMI større end 30 og normal nyrefunktion kan dosisøgning overvejes (Tabel 4 ). Gentamicin bør doseres efter patientens korrigerede vægt (Tabel 4). Der findes ingen studier vedrørende metronidazol og overvægt [19].

Søren Salomon, Langelinie 59, DK-5230 Odense M. E-mail: salomon@dadlnet.dk

Antaget: 12. juli 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet

1. Song F, Glenny AM. Antimicrobial prophylaxis on colorectal surgery: a systemic review of randomised controlled trials. Health Technol Assess 1998;2:1-110.
2. Mittelkotter U. Antimicrobial prophylaxis for abdominal surgery: is there a need for metronidazole? J Chemother 2001;13:27-34.
3. Fearon KCH, Ljungqvist O, Meyenfeld von M et al. Enhaced recovery after surgery: a consensus review of clinical care for patients undergoing colonic resection. Clin Nutr 2005;24:466-77.
4. Dansk Kirurgisk Selskab. Danish Colorectal Group. Landsdækkende database for kræft i tyktarm og endetarm. Årsrapport 2001-2002. Dansk Kolorektal Cancer Database www.kirugisk-selskab.dk /juli 2006.
5. Gottrup F, Diederich P, Søren