Anvendelse af human albumin-infusion ved dekompenseret levercirrose

Ved refraktær ascites er laparocentese førstevalgsbehandling og ofte det eneste behandlingstilbud. Ved laparocentese med udtømning af mere end fem liter bør der anvendes plasmaekspander for at forebygge post paracentese cirkulatorisk dysfunktion, der er forbundet med en høj dødelighed. Randomiserede, kontrollerede studier viser, at til dette formål er albumin mere effektivt end syntetiske plasmaekspandere. Hos selekterede patienter med ascites kan langtidsbehandling med albumin muligvis øge den diuretiske effekt. Et randomiseret, kontrolleret studie viser, at ved spontan bakteriel peritonit mindsker albumininfusion som adjuvans til antibiotika risikoen for udvikling af hepatorenalt syndrom. Et allerede udviklet hepatorenalt syndrom kan tilsyneladende reverseres ved kombinationsbehandling med albumin og vasopressin-analog, men kontrollerede studier foreligger endnu ikke. Mens albumininfusion ved laparocentese synes veldokumenteret, afventes yderligere konklusive studier vedrørende anvendelsen af albumin ved spontan bakteriel peritonit.

Inden for det hepatologiske speciale anvendes human albumin i behandlingen af dekompenseret levercirrose. Dette omfatter behandling af ascites samt komplikationer til ascites i form af spontan bakteriel peritonit eller hepatorenalt syndrom. Hovedindikationen for albumininfusion er forebyggelse af cirkulatorisk dysfunktion efter laparocentese med udtømning af ascites. Til behandling af refraktær ascites er laparocentese med albumininfusion fortsat den standard, som alle nye behandlingsformer bliver sammenholdt med (1).

En nylig metaanalyse af 30 randomiserede, kontrollerede studier med i alt 1.419 kritisk syge patienter har konkluderet, at albumininfusion øger mortaliteten hos denne patientkategori (2). Dette har fremkaldt en livlig debat, ikke mindst i Ugeskrift for Læger, hvor konklusionen af metaanalysen af adskillige opfattes som unuanceret, idet den ikke rummer mulighed for, at udvalgte patientkategorier kunne have gavnlig effekt af albumininfusion (3-5). I denne sammenhæng har netop patienter med dekompenseret cirrose været fremhævet, idet denne undergruppe af patienter, der er karakteriseret ved at have relativ hypovolæmi og hypoalbuminæmi, måske kunne have gavn af albumininfusion, men ville risikere at »drukne« i en metaanalyse (5). Det er derfor formålet med denne artikel at give en traditionel oversigt på baggrund af originalartikler over effekten af albumin i behandlingen af patienter med dekompenseret levercirrose.

Litteratursøgning er primært udført som MEDLINE-søgning. Derefter er alle referencer i de fundne original- og oversigtsartikler forfulgt, indtil der ikke blev fundet yderligere originalarbejder. Til grund for konklusionerne i denne artikel ligger randomiserede, kontrollerede studier, hvor patienter, intervention, kontrol, followup og effektmål klart fremgår. Data, der er publiceret uden peer-review eller kun foreligger i præliminær form, er ikke medtaget.

Anvendelse af plasmaekspansion ved akutte tilstande, der er kompliceret af hypovolæmi (fx opkastning eller gastrointestinal blødning), finder inden for hepatologien sted efter samme indikationer og principper som ved tilsvarende tilstande hos patienter uden leverlidelse og er ikke emne for denne oversigt. Ligeledes falder behandlingen af non-cirrotisk ascites (fx ved malign lidelse eller proteintabende sygdom) uden for emnet.

Patofysiologi: cirkulatorisk dysfunktion, ascitesdannelse og hepatorenalt syndrom

Hos patienter med cirrose og portal hypertension optræder dekompensation med ascitesdannelse parallelt med en progredierende, cirkulatorisk dysfunktion, der er karakteriseret ved en lav systemisk vaskulær modstand, arteriel hypotension og højt minutvolumen (6). Den lave systemiske, vaskulære modstand er forårsaget af en udtalt vasodilatation fortrinsvis i splanchnicusgebetet og er tilsyneladende fremkaldt af bl.a. NO (7). Selv om det totale blodvolumen ikke er reduceret ved dekompenseret cirrose, medfører den splankniske vasodilatation en abnorm distribution. Derved reduceres det centrale og det effektive, arterielle, cirkulatoriske blodvolumen, hvilket udløser en kraftig kompensatorisk stimulation af renin-angiotensin-aldosteron-aksen, det sympatiske nervesystem og de antinatriuretiske og antidiuretiske systemer. Den følgende natriumretention og nedsatte fritvands-clearance fører til yderligere ascitesdannelse, ødemer og fortyndingshyponatriæmi (8).

Arteriel hypotension kan resultere i hypoperfusion af perifere kargebeter. Nyreperfusionen er til en vis grad beskyttet af renale vasodilaterende systemer, der omfatter prostaglandiner, NO og natriuretiske peptider, der har en antagonistisk effekt på de karkontraherende mekanismer. Hvis kapaciteten af disse nyreprotektive systemer overstiges, opstår renal vasokonstriktion, renal hypoperfusion og reduktion af den glomerulære filtrationsrate (GFR), hvilket resulterer i nyresvigt i form af hepatorenalt syndrom. Hepatorenalt syndrom kan optræde i slutstadiet af langsomt progredierende leverinsufficiens ved cirrose, men kan også opstå relativt akut som følge af udløsende faktorer, der yderligere belaster kredsløb eller nyrefunktion (9). Den hyppigste årsag til hepatorenalt syndrom er infektion, især spontan bakteriel peritonit, idet frigivelse af cytokiner (TNF-α og IL-6) fra leukocytter i plasma eller peritonealvæske inducerer NO-syntese og dermed yderligere belaster den allerede kompromitterede cirkulation (6, 10).

En hyppig iatrogen årsag til hepatorenalt syndrom er laparocentese (paracentese) med tapning af ascites (11). Initialt har laparocentese en gunstig indvirkning på kredsløbet med en øgning af det kardiale minutvolumen, der formentlig overvejende er mekanisk betinget, da selv tapning af mindre ascitesmængder medfører en reduktion af det intratorakale tryk og dermed bedrer det venøse tilbageløb (12, 13). Disse initiale kredsløbsforandringer ledsages af en udtalt suppression af vasokonstriktionen (13-16). De initiale, gavnlige forandringer er imidlertid forbigående, idet der fra tre til 12 timer efter laparocentesen indtræder en progredierende kredsløbsforværring med hæmodynamiske tegn på hypovolæmi i form af et 15%'s fald i kardialt minutvolumen og et 34%'s fald i pulmonalt indkilingstryk i forhold til udgangsværdierne (13, 15, 17, 18). Samtidig ses der et yderligere fald i systemisk vaskulær modstand trods udtalt kompensatorisk aktivering af renin-angiotensin-aldosteron-aksen, det antinatriuretiske system og det sympatiske nervesystem (13-20). Hvis P-renin stiger med mere end 50% i forhold til udgangsværdien, anvendes betegnelsen post paracentese cirkulatorisk dysfunktion (eller paracentese-induceret cirkulatorisk dysfunktion). Denne tilstand er ikke spontant reversibel og er stærkt associeret til udvikling af hepatorenalt syndrom og mortalitet (21).

Proteinindholdet i ascites er 5-30 g/l, hvoraf 45% udgøres af albumin, og laparocentese medfører således typisk et tab af 20-60 g albumin, idet ascites-albumin-koncentrationen og dermed albumintabet ved laparocentese er højere ved refraktær end ved ikke-refraktær ascites (22-24). Patienter med cirrose er karakteriseret ved hypoalbuminæmi og nedsat albuminsyntesehastighed, der er korreleret til sværhedsgraden af leversygdommen (25, 26). Da disse patienter endvidere er hyperkatabole samt protein- og energideficiente, er proteintabet ved laparocentese af kvantitativ betydning, især ved større eller gentagne tapninger (27, 28). Hos cirrosepatienter er S-albumin det eneste leverfunktionsmål, der er påvist at korrelere med nyregennemblødning, og accentueret hypoalbuminæmi efter laparocentese kan således i sig selv tænkes at medvirke til udviklingen af hepatorenalt syndrom (29).

Effekten af albumininfusion ved dekompenseret levercirrose

Albumininfusion ved dekompenseret cirrose har haft til formål dels at bedre cirkulation og nyrefunktion ved at ekspandere det effektive, cirkulerende blodvolumen, dels at mindske ascites- og ødemdannelse gennem en øgning af det kolloidosmotiske tryk i plasma.

Albumininfusion til patienter med dekompenseret cirrose er vist at have en gavnlig effekt på cirkulation og nyrefunktion, idet blodvolumen og minutvolumen øges, den systemiske vaskulære modstand mindskes, renin og aldosteron mindskes, mens GFR, atrial natriuretisk faktor og natriurese øges (30-32). Disse effekter er dog kortvarige og ses primært hos patienter, der i forvejen kun har ringe påvirkning af cirkulation og nyrefunktion, mens volumenekspansionen i de mere fremskredne tilfælde er utilstrækkelig til at modvirke den ekstreme splankniske vasodilatation (32).

Der foreligger ét randomiseret, kontrolleret studie, der tester effekten af albumininfusion som adjuvans til diuretika i behandling af ascites. Det omfatter 126 patienter, der initialt blev randomiseret til diuretika alene eller diuretika suppleret med daglig infusion af 12,5 g albumin (33). Albuminbehandling var associeret med et bedre initialt respons på diuretika og kortere indlæggelsestid (20 vs. 24 dage, p <0,05). Efter udskrivelsen fortsatte albuminbehandlingen i form af ambulant vedligeholdelsesbehandling med infusion af 25 g albumin hver uge. Vedligeholdelsesbehandlingen var associeret til lavere recidivtilbøjelighed (69% vs. 82% efter 36 måneder, p <0,03) og signifikant lavere genindlæggelsesfrekvens (69% vs. 79%, p <0,004). Der var ingen forskel i mortalitet, og costbenefitanalyse talte imod vedligeholdelsesbehandling med supplerende albumininfusioner.

Effekten af plasmaekspansion ved laparocentese af ascites

I forbindelse med højvolumenlaparocentese uden plasmaekspansion indtræder som tidligere anført en post paracentese cirkulatorisk dysfunktion, der er karakteriseret ved et kraftigt kompensatorisk neurohumoralt respons på hypovolæmi. Rationalet bag plasmaekspansion i forbindelse med laparocentese er således at beskytte patienten imod hypovolæmi i de første 12 timer efter laparocentese og dermed imod det kompensatoriske neurohumorale respons. Post paracentese cirkulatorisk dysfunktion synes først at optræde, når omfanget af laparocentesen overstiger fem liter, hvorfor det formentlig er sikkert at undlade plasmaekspansion ved enkelttapning af mindre volumina (34-36).

Tre randomiserede, kontrollerede studier af laparocentese med og uden albumininfusion (Tabel 1) viser, at albumininfusion forebygger stigning af renin og aldosteron samt forebygger fald i minutvolumen og pulmonalt indkilingstryk (14, 18, 20). Det største af disse studier med 105 patienter og 40 ugers followup viser endvidere, at albumininfusion efter laparocentese signifikant beskytter mod udvikling af hyponatriæmi og/eller hepatorenalt syndrom (1,9% vs. 20,8%, p <0,01), og at disse tilstande er uafhængige prædiktorer for mortalitet (20). Laparocentese med albumininfusion er en sikker behandling, der i to randomiserede, kontrollerede studier sammenlignet med diuretikabehandling alene har vist at give en hurtigere og meget effektiv asciteskontrol hos patienter med spændt ascites (38-39, 51).

Human albumin har været foretrukket til plasmaekspansion efter laparocentese, da albumin i forhold til syntetiske plasmaekspandere har mere udtalt kolloidosmotisk effekt og længere halveringstid (52). Syntetiske plasmaekspandere har imidlertid fordele i form af en betydeligt lavere behandlingspris og uafhængighed af donorprodukter. Der foreligger fem randomiserede, kontrollerede studier, hvor enten Haemaccel (polygelin), Macrodex (dextran 70) eller Haes-steril (hydroxyethylstivelse [HES]) har været sammenlignet med albumin til plasmaekspansion efter laparocentese (Tabel 1). I det største af disse studier, et trearmet studie med 289 patienter, er forekomsten af post paracentese cirkulatorisk dysfunktion signifikant lavere ved indgift af albumin (18,5%, p <0,02) end ved anvendelse af dextran 70 (34,4%) eller polygelin (37,8%) (21). I dette studie demonstrerer man også, at post paracentese cirkulatorisk dysfunktion er signifikant associeret til en kortere tid til genindlæggelse (1,3 vs. 3,5 måneder, p <0,05) og en kortere overlevelse (9,3 vs. 16,9 måneder, p <0,01). I et studie med 88 patienter bekræftes det, at albumin er signifikant bedre end dextran 70 til at forebygge aktivering af renin-angiotensin-aldosteron-aksen (15% vs. 51%, p <0,002), men man kan ikke påvise forskel i nyrefunktion eller mortalitet (41).

Derimod findes der i et studie med 41 patienter ingen signifikante forskelle i komplikationsfrekvens, overlevelse eller tid til genindlæggelse mellem dextran 70 og albumin (40). Ligeledes vises der i et studie med 54 patienter ingen forskelle mellem polygelin og albumin i forekomst af komplikationer, overlevelse eller recidivtilbøjelighed (39). Det eneste studie med HES på 60 patienter viser, at HES er sammenlignelig med albumin vedrørende komplikationsfrekvens og aktivering af renin-angiotensin-aldosteron-aksen (42). Til gengæld opnås der signifikant dårligere vægttab med HES end med albumin (4,7 vs. 7,9 kg, p <0,05) trods sammenligneligt omfang af laparocentese, hvilket kan skyldes det høje natriumindhold i HES. Resultaterne i et studie, hvor laparocentese med indgift af Rheomacrodex (dextran 40) sammenlignes med diuretikabehandling alene, tyder på, at dextran 40 er mindre effektiv end de øvrige plasmaekspandere til at forebygge post paracentese cirkulatorisk dysfunktion, idet denne tilstand optrådte hos 70% af patienterne efter laparocentese (53).

Endelig har forskellige systemer, der er beregnet på filtration, opkoncentrering og reinfusion af peritonealvæske været sammenlignet med albumininfusion efter laparocentese (43-46). Selv om man ved reinfusion umiddelbart sparer udgiften til plasmaekspander, er disse systemer i forskellig grad apparatur- og mandskabskrævende. Dertil er der til reinfusion knyttet så betydelige allergiske reaktioner, at behandlingsprincippet ikke opfattes som et reelt alternativ til infusion af plasmaekspander (46).

Laparocentese med albumininfusion vs. kirurgisk behandling af ascites

Til behandling af refraktær ascites har forskellige kirurgiske indgreb været afprøvet, men der foreligger kun få kontrollerede studier, der sammenligner kirurgisk ascitesbehandling med gentagen laparocentese. Anlæggelse af en peritoneovenøs shunt (a.m. LeVeen eller Denver), hvor ascites via en kanal med en ensretterventil shuntes fra peritoneum til en central vene, er et begrænset kirurgisk indgreb, der ikke afhjælper den samtidige portale hypertension. I to randomiserede, kontrollerede studier med henholdsvis 81 og 89 patienter er den såkaldte LeVeen-shunt initialt meget effektiv til at afhjælpe refraktær ascites, men den er også forbundet med en høj komplikationsfrekvens i form af okklusion, infektion og trombose (47, 48). Således er der på længere sigt ingen gevinst på asciteskontrol, indlæggelsestid eller overlevelse ved peritoneovenøs shunt frem for gentagen laparocentese med albumin.

En portosystemisk shunt (fx en splenorenal eller side-to-side portocaval shunt) ophæver den portale hypertension og derved også tendensen til ascitesdannelse. Anlæggelse af en egentlig kirurgisk portosystemisk shunt er et omfattende kirurgisk indgreb, og den høje perioperative mortalitet udelukker dette indgreb fra rutinemæssig anvendelse i ascitesbehandling (54). Derimod har indførelsen af den minimalt invasive, transjugulære intrahepatiske portosystemiske shunt (TIPS) vundet stigende indpas i behandlingen af refraktær ascites. I et randomiseret, kontrolleret studie med 60 patienter er TIPS i forhold til laparocentese med albumin forbundet med en såvel bedre asciteskontrol som med en øget transplantationsfri overlevelse (58% vs. 32% efter to år, p <0,02) (49). Derimod var TIPS i et randomiseret, kontrolleret studie med 25 patienter forbundet med en signifikant overdødelighed (29% vs. 56% 2-års-overlevelse, p <0,05) (50). Shuntobstruktion og udvikling af hepatisk encefalopati er hyppige komplikationer (henholdsvis 31-80% og 16-50%) (55). Hepatisk encefalopati efter TIPS udvikles især hos patienter med dårlig hepatisk syntesefunktion, hvilket kraftigt begrænser gruppen af patienter, der er egnede kandidater til TIPS (50).

Effekten af albumininfusion ved spontan bakteriel peritonit

Spontan bakteriel peritonit forekommer hos 10-30% af de uselekterede patienter, der er indlagt med cirrose og ascites (56). Nyresvigt i form af hepatorenalt syndrom udvikles hos 25-33% af de patienter, der er under behandling for spontan bakteriel peritonit, og trods tidlig diagnostik og anvendelse af non-nefrotoksiske antibiotika er mortaliteten fortsat høj ved spontan bakteriel peritonit (6, 57). I et randomiseret, kontrolleret studie blev 126 patienter med spontan bakteriel peritonit behandlet med enten antibiotika (cefotaxim) alene eller antibiotika og albumininfusion (1,5 g per kg legemsvægt på inklusionstidspunktet efterfulgt af 1 g per kg på dag 3) (58). Indgift af albumin ved spontan bakteriel peritonit viste sig at forebygge udviklingen af hepatorenalt syndrom signifikant (10% vs. 33%, p <0,002) og reducere mortaliteten under indlæggelsen (10% vs. 29%, p <0,01) samt efter tre måneder (22% vs. 41%, p <0,03).

Effekten af albumininfusion på hepatorenalt syndrom

Den spontane reversibilitet af hepatorenalt syndrom er på under 5%, medianoverlevelsen er 12 dage, og 10-ugers-mortaliteten er på over 90%, hvorfor tiltag, der mindsker risikoen for udvikling af hepatorenalt syndrom eller kan reversere allerede udviklet hepatorenalt syndrom, kan have afgørende betydning for overlevelsen (9). Den eneste etablerede behandling, der radikalt ændrer prognosen ved hepatorenalt syndrom, er i dag levertransplantation. Mens effekten på cirkulation og nyrefunktion af plasmaekspansion med albumin alene er for begrænset til at kunne påvirke allerede udviklet hepatorenalt syndrom, opnås en langt mere udtalt og vedvarende effekt ved at kombinere albumininfusion med indgift af en potent vasokonstriktor med effekt på det splankniske kargebet (59, 60).

Der foreligger endnu kun pilotstudier, hvor volumenekspansion kombineres med en vasopressinanalog. I et studie med ornipressin, albumin og dopamin på syv patienter kunne hepatorenalt syndrom fuldstændig reverseres efter 8-27 dages behandling hos fire af de seks patienter, hvor behandlingen kunne gennemføres (61). Blandt de fire respondere blev én levertransplanteret og én døde af konkurrerende årsag efter tre måneder. Hepatorenalt syndrom recidiverede hos to patienter efter henholdsvis to og otte måneder, og gentagen behandling kunne gennemføres hos én af disse, som igen responderede. I et andet studie med ornipressin og albumin observeredes hos otte af otte patienter fuldstændig normalisering af renin, aldosteron og nor-adrenalin efter blot 24 timers behandling (62). Den tilstræbte 15-dages-behandling kunne gennemføres hos fire af otte patienter, og alle disse fire responderede med fuldstændig reversion af hepatorenalt syndrom uden recidiv ved followup. I et studie med terlipressin og albumin kunne behandling gennemføres hos otte af ni patienter (63). Hos syv af disse otte patienter var der fuldstændig reversion af hepatorenalt syndrom uden recidiv ved followup, og tre patienter kunne føres igennem til levertransplantation.

Når behandling med vasopressin-analoger i nogle tilfælde ikke kan gennemføres, skyldes det typisk udviklingen af iskæmiske eller kardiale bivirkninger, hvilket er mest udtalt for ornipressin. Selv om disse præliminære studier er ukontrollerede, findes det usandsynligt, at fundene ikke skulle være relateret til den terapeutiske intervention, når man sammenholder med det spontane forløb af hepatorenalt syndrom. Det er dog uklart, i hvilken grad albumininfusion bidrager til effekten, da også behandling med vasopressin-analog alene har gavnlig effekt på relevante parametre ved hepatorenalt syndrom (65%'s stigning i GFR og 44%'s stigning i nyregennemblødning) (59).

Diskussion

Behandlingen af ascites ved dekompenseret levercirrose er primært medicinsk i form af saltrestriktion og diuretika. Refraktær ascites kræver non-farmakologisk behandling og foreligger, hvis patienter med moderat til svær ascites ikke responderer med vægttab efter én uges intensiv diuretisk behandling (med 400 mg spironolacton og 160 mg furosemid daglig) eller ikke kan tolerere de nødvendige doser af diuretika uden komplikationer.

Ved refraktær ascites er laparocentese førstevalgsbehandling og hos mange patienter det eneste behandlingstilbud. Laparocentese giver en hurtig og effektiv asciteskontrol. Ved laparocentese af mere end fem liter ascites bør anvendes plasmaekspander. Fra randomiserede, kontrollerede studier foreligger der evidens for, at anvendelse af plasmaekspansion ved laparocentese forebygger post paracentese cirkulatorisk dysfunktion og derved nedsætter risikoen for hyponatriæmi, hepatorenalt syndrom og død. Der er evidens for, at human albumin til dette formål er sikkert og bedre end dextran 70 og polygelin samt mindst lige så godt og muligvis mere effektivt end HES. Endvidere er albumin den eneste plasmaekspander, der medvirker til at erstatte det kvantitativt betydende proteintab ved laparocentese.

Albumininfusion som adjuverende behandling til diuretika er i et foreliggende studie vist at kunne øge diuretikaeffekten. Den kliniske gevinst er forholdsvis marginal, og da vedligeholdelsesbehandling med albumin er både dyrt og ressourcekrævende, bør disse resultater dels bekræftes, dels gøres til genstand for costbenefitbetragtninger.

Kirurgiske alternativer til gentagen laparocentese vil pga. risiko og komplikationer kun kunne tilbydes en nøje selekteret del af patientpopulationen. TIPS fremstår i dag som det mest lovende invasive indgreb mod refraktær ascites, men især risikoen for udvikling af hepatisk encefalopati sætter begrænsninger for anvendelse af TIPS. Man afventer fortsat udviklingen af mere potente diuretika og især egentlige akvaretika, som man håber kan få radikal indflydelse på fremtidig behandling af refraktær ascites.

Den gavnlige effekt af albumininfusion ved spontan bakteriel peritonit er foreløbig kun vist i ét randomiseret, kontrolleret studie, som til gengæld er meget velgennemført. Der er behov for bekræftende studier samt for studier, der nøjere kan belyse virkningsmekanismen af albumin ved denne indikation. Det bør også afklares, om en gavnlig effekt er specifik for albumin eller også kan opnås ved anvendelse af andre plasmaekspandere.

Pilotstudierne med behandling af hepatorenalt syndrom med albumin i kombination med en vasopressinanalog er interessante, og randomiserede studier afventes. Hvis resultaterne holder, hvad de lover, er der behov for at afklare, om behandlingen generelt skal anvendes ved hepatorenalt syndrom eller skal forbeholdes kandidater til levertransplantation. Der er også behov for at afklare