Aromatasehæmmere ved metastaserende brystkræft hos postmenopausale patienter

Med over 4.000 nye tilfælde om året er cancer mammae den hyppigst forekommende maligne sygdom hos kvinder. Selv om den adjuverende, systemiske behandling har nedsat risikoen for recidiv væsentligt, vil mere end en tredjedel af alle patienter med primær cancer mammae få fjernrecidiv og dø af sygdommen. Omkring 70% af patienterne har østrogen (ER)- og/eller progesteronreceptor (PGR)-positiv sygdom. For disse patienter er behandling med antiøstrogener en mulighed, idet tilstedeværelse af ER/PGR er en forudsætning for effekt af behandlingen [1, 2].

For postmenopausale patienter er der fire forskellige endokrine (antiøstrogene) behandlingsmuligheder: hæmning af interaktionen mellem ER og østrogen (E) med selektive modulatorer (SERM) (tamoxifen (TAM)), nedregulering af ER (fulvestrant (FU)), blokering af E-syntesen i det perifere væv med aromataseinhibitorer (AI) eller blokering af progesteronreceptorerne med gestagener (megestrolacetat (MA) og medroxyprogesteronacetat (MPA)).

Hos postmenopausale kvinder syntetiseres E udelukkende ved perifer aromatisering af androgener, der syntetiseres i binyrer og ovarier. Aromatase er et cytochrom P450-afhængigt enzym, der findes i subkutant fedt, men også i brystvæv og -karcinomer. AI klassificeres som første-, anden- og tredjegenerationstoffer [3]. De hyppigst anvendte AI er i dag tredjegenerationspræparater (Figur 1 og Figur 2 ). Første- og andengenerations-AI anvendes kun i begrænset omfang blandt andet pga. deres bivirkningsprofil. De ikkesteroide AI (aminoglutethimid (AG), fadrozol (FD), vorozol (V), anastrozol (A) og letrozol (L)) blokerer omdannelsen af androgen til E ved reversibel binding til P450-delen af enzymet, mens de steroide AI (formestan (F) og exemestan (EX)) bindes irreversibelt til den substratbindende del af enzymet (Tabel 1 ).

Cochrane-metaanalysen

Metaanalysen [4] omfattede 30 randomiserede forsøg, hvori man sammenlignede en AI med anden endokrin behandling, ingen behandling eller behandling med en anden AI hos postmenopausale kvinder med metastatisk brystkræft. Kun studier, der inkluderede patienter med receptorpositiv tumor eller ukendt receptorstatus, indgik i analysen.

De 30 forsøg involverede i alt 11.208 kvinder, hvoraf 9.723 blev randomiseret i 26 forsøg, hvori man sammenlignede AI med ikke-AI: syv studier med AG, to med F og 17 studier med tredjegenerations-AI. AI blev sammenlignet med TAM i 11 studier, med MA i 12 og med henholdsvis MPA, hydrokortison og FU i hver et studie. I alt 1.485 kvinder blev randomiseret til fire forsøg, hvori en AI blev sammenlignet med en anden AI.

Det primære formål var at analysere overlevelse defineret som tid fra randomisering til død af enhver årsag. Sekundært analyseredes progressionsfri overlevelse, objektivt respons (komplet + partielt respons) og klinisk gavn (clinical benefit ) (objektivt respons eller stabil sygdom i mere end seks måneder). Endvidere analyseredes toksicitet i forbindelse med behandlingerne. Ved fortolkningen af metaanalysen er det vigtigt at være opmærksom på, at data for overlevelse og tid til progression kun var tilgængelig for ca. halvdelen af patienterne.

Cochrane-resultater
Overlevelse

Data for overlevelse forelå fra 12 undersøgelser, der omfattede i alt 2.576 hændelser (events ) hos 4.548 kvinder. Der fandtes en signifikant forskel i overlevelse på 11% (hazard ratio (HR): 0,89; 95% sikkerhedsinterval (SI): 0,82-0,96, p = 0,003) til fordel for behandling med AI. Denne effekt var til stede i alle undergrupper. Data for de enkelte AI var for sparsomme til, at man for hver af dem kunne drage en konklusion.

Tid til progression

Samlet forelå der data fra ti undersøgelser, der omfattede 3.791 hændelser hos 5.355 kvinder. Der fandtes ikke signifikant forskel i tid til progression (HR: 0,97; 95% SI: 0,83-1,14). Der var dog signifikant heterogenitet mellem undersøgelserne. Således var EX statistisk signifikant bedre end en ikke-AI (MA) (et studie), mens V var signifikant dårligere. De samlede resultater for A og L viste ikke signifikant øget tid til progression, men der fandtes en betydelig (statistisk signifikant) heterogenitet mellem studierne.

Objektivt respons

Data for objektivt respons blev rapporteret i 25 studier (7.919 kvinder) med anvendelse af syv forskellige AI (AG, F, A, EX, FD, L og V), en fjerdedel af patienterne var inkluderet i to studier [5, 6]. Der fandtes ikke en signifikant forskel i responsrate ved anvendelse af AI sammenlignet med anden antiøstrogenbehandling. Igen fandtes statistisk signifikant heterogenitet mellem undersøgelserne. Begrænses analysen til alene at omfatte de 1.637 patienter, der fik L, fandtes imidlertid en signifikant højere responsrate blandt patienter, der fik dette præparat, end blandt patienter, der fik ikke-AI [6-8].

Klinisk benefit

Data forelå fra 22 studier, hvor de samme præparater som nævnt under objektivt respons indgik. Der var heller ikke i dette tilfælde forskel på behandling med AI og ikke-AI, og der var atter signifikant heterogenitet mellem studierne.

Toksicitet

Toksicitetsdata var tilgængelige fra 22 studier. Kriterier for toksicitet varierede mellem studierne, og i flere tilfælde var det ikke angivet, hvilke kriterier der var brugt ved gradering. I analysen er der derfor anvendt en dikotom variabel (ja eller nej) for at kunne opgøre data. Hedeture fandtes at være den hyppigste bivirkning. Risikoen for hedeture, kvalme og opkastninger var ikke signifikant forskellig for AI og TAM eller FU. Risikoen for tromboemboliske komplikationer var signifikant lavere ved AI end ved TAM (odds-ratio (OR): 0,48; 95% SI: 0,27-0,85), mens risikoen ved FU og MA ikke var signifikant forskellig fra AI. For artralgier og vaginalblødning fandtes der ingen forskel på AI og TAM eller MA.

Subgruppeanalyser

Tredjegenerationsaromatasehæmmere versus ikkearomatasehæmmere

Ti studier omhandlede A, EX og L, de i klinikken hyppigst anvendte. Overlevelsesdata, der var tilgængelige i seks af de ti studier (4.333 patienter), viste en statistisk signifikant fordel ved behandling med en AI på 12% (HR: 0,88; 95% SI: 0,80-0,96) sammenlignet med behandling med en ikke-AI. Dette fund var konsistent i alle subgrupper. Data for progressionsfri overlevelse var tilgængelig i seks studier. Der var ingen signifikant forskel mellem de to behandlingsprincipper.

For respons og klinisk benefit var data tilgængelige i alle ti studier (5.079 patienter), OR var henholdsvis 23% og 22% (statistisk signifikant) til fordel for behandling med AI.

Det har været fremhævet, at tredjegenerations-AI har færre bivirkninger end første- og andengenerationspræparaterne, hvorfor der blev udført toksicitetsanalyser i denne subgruppeanalyse. Toksiciteten viste sig dog at være den samme som i den samlede analyse.

En aromatasehæmmer versus en anden aromatasehæmmer

Fire studier, der omfattede i alt 1.481 patienter, havde denne konstellation. Overlevelsesdata, der kun var opgjort i et af studierne, viste, at overlevelsen var signifikant længere ved behandling med L end ved behandling med AG (HR: 0,64; 95% SI: 0,49-0,84) [9]. Resultaterne af samme studie viste signifikant øget progressionsfri overlevelse. Data baseret på 1.152 kvinder viste, at L var statistisk signifikant bedre end en anden AI (A, AG) med hensyn til klinisk benefit og responsrate (OR henholdsvis 0,72 og 0,53) [6-8].

Aromatasehæmmere som førstelinjebehandling versus anden behandling

I ti studier (3.635 kvinder) sammenlignede man AI med TAM. AI var statistisk signifikant bedre end TAM med hensyn til progressionsfri overlevelse (HR: 0,78) og klinisk benefit (OR: 0,70). For overlevelse og respons fandt man ingen forskelle.

Aromatasehæmmere som andenlinjebehandling versus anden behandling

Heri blev inkluderet 14 studier; i alle sammenlignede man AI-behandling med MA. Overlevelsesdata, der kun var tilgængelige i to af studierne, viste, at behandling med AI var associeret med en signifikant bedre overlevelse (HR: 0,80) end behandling med MA. Der var ingen andre signifikante resultater.

Diskussion

Denne metaanalyse er relativt immatur, idet der kun foreligger overlevelsesdata for 12 af 20 undersøgelser, svarende til ca. halvdelen af de inkluderede kvinder. Da analysens primære endemål er overlevelse, kunne man have ønsket sig, at disse data forelå for en større del af undersøgelserne. Trods dette finder forfatterne det evident, at AI til behandling af dissemineret cancer mammae hos postmenopausale kvinder øger overlevelsen i forhold til anden antihormonel behandling, og at denne effekt er størst med tredjegenerations-AI. Derimod er der ikke fundet øget responsrate eller øget tid til progression. Forfatterne til metaanalysen har svært ved at forklare disse fund, men mener, at de kan skyldes heterogenitet mellem undersøgelserne og variation i vurderingen af subjektive endemål.

Analysen dækker meget bredt med stor heterogenitet mellem studierne, idet AI har været brugt i over 20 år (mange AI anvendes ikke mere). Det ville være ønskværdigt med en oversigt, der koncentrerede sig om de AI, der anvendes i dag, dvs. tredjegenerationspræparaterne, både over for TAM, som er et reelt alternativ, og for at afklare, om der kunne være fordele ved nogle AI frem for andre. Således ville resultaterne af studier, hvori man sammenlignede forskellige tredjegenerations-AI med hinanden, kunne be- eller afkræfte den beskrevne gunstige effekt på overlevelsen af L i forhold til de andre AI [6-9].

Som førstelinjebehandling viste AI sig i denne opgørelse ikke at være bedre end TAM med hensyn til overlevelse, mens der fandtes forlænget progressionsfri overlevelse og øget klinisk benefit .

Ved fortolkning af resultaterne er heterogenitet mellem undersøgelserne et betydeligt problem. Dette kan skyldes, at der i flere studier er anvendt suboptimale regimener. I analysen er der desuden medtaget studier med patienter, hvis tumor havde ukendt receptorstatus. Det er imidlertid ikke anført, hvor stor en andel af den samlede gruppe disse patienter udgør. Dette er en mangel og kan potentielt udgøre en væsentlig bias. Yderligere er der ikke taget hensyn til eventuel adjuverende behandling med antihormon og deraf følgende mulighed for resistensudvikling.

I toksicitetsvurderingen af AI indgår der ikke udvikling af hyperkolesterolæmi, som AI har en større tendens til at give end TAM har. Det er en væsentlig bivirkning, hvis langtidseffekt man endnu ikke kender omfanget af. Hos svært disponerede personer bør denne overvejelse indgå i valget mellem en AI og TAM. Endvidere er der behov for studier, der belyser risiko for osteoporose, koronar sygdom og apopleksi ved behandlingen med AI. Ved behandling med TAM er der øget risiko for c. corporis uteri - en risiko, der ikke er beskrevet ved behandling med AI [10].

Konklusion

Cochrane-analysen viser, at behandling af metastaserende cancer mammae hos postmenopausale kvinder med tredjegenerations-AI giver en øget overlevelse sammenlignet med anden antihormonel behandling.

Korrespondance: Mubeena Aziz , Onkologisk Afdeling, Herlev Hospital, DK-2730 Herlev. E-mail: mubiaz@hotmail.com

Antaget: 6. marts 2008

Interessekonflikter: Ingen

1. Baumann CK, Castiglione-Gertsch M. Estrogen receptor modulators and down regulators: optimal use in postmenopausal women with breast cancer. Drugs 2007;67:2335-53.
2. Buzdar AU, Vergote I, Sainsbury R. The impact of hormone receptor status on the clinical efficacy of the new-generation aromatase inhibitors: a review of data from first-line metastatic disease trials in postmenopausal women. Breast J 2004;10:211-7.
3. Dutta U, Pant K. Aromatase inhibitors: past, present and future in breast cancer therapy. Med Oncol 2007; november 1 [epub ahead of print].
4. Gibson LJ, Dawson CL, Lawrence DJ et al. Aromatase inhibitors for treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2007;1:CD003370.
5. Bonneterre J, Buzdar A, Nabholtz JA et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy in hormone receptor positive advanced breast carcinoma. Cancer 2001;92:2247-58.
6. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y et al. Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III study of the International letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2001;19:2596-606.
7. Buzdar A, Douma J, Davidson N et al. Phase III, multicenter, double-blind, randomized study of letrozole, an aromatase inhibitor, for advanced breast cancer versus megestrol acetate. J Clin Oncol 2001;19:3357-66.
8. Dombernowsky P, Smith I, Falkson G et al. Letrozole, a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: double-blind randomised trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetate. J Clin Oncol 1998;16:453-61.
9. Gershanovich M, Chaudri HA, Campos D et al. Letrozole, a new oral aromatase inhibitor: randomised trial comparing 2.5 mg daily, 0.5 mg daily and aminoglutethimide in postmenopausal women with advanced breast cancer. Ann Oncol 1998;9:639-45.
10. Jonat W, Hilpert F, Kaufmann M. Aroma tase inhibitors: a safety comparison. Expert Opinion Drug Saf 2007;6:165-74.