Arthrogryposis multiplex congenita

Arthrogryposis multiplex congenita (AMC) er ikke en diagnose, men et klinisk fund. AMC er karakteriseret ved medfødte ledstramninger i to eller flere områder på kroppen, altså mere end blot klumpfod eller hofteluksation. »Arthron« er græsk og betyder »led«, »gryposis« betyder »kroget« [1-5]. Nedsatte fosterbevægelser er associeret med alle former for artrogrypose, og årsagerne er multifaktorielle. Amyoplasi opstår formentligt sporadisk [1], og distal AMC, hvoraf der er beskrevet ti typer, er alle dominant arvelige [3, 6]. Både amyoplasi og distal AMC er undergrupper af AMC. De er hyppige årsager til AMC, hvis den neurologiske funktion i øvrigt er normal [3, 4]. AMC kan skyldes udviklingsanomalier i centralnervesystemet (CNS), perifere nerver (PN), motorisk endeplade, muskler og/eller bindevæv. Der kan også være underliggende metaboliske sygdomme. Endelig kan kromosomdefekter og miljøfaktorer som flerfoldsgraviditeter være genesen. Kendskab til de forskellige årsager til AMC og de anvendte klassifikationer er essentiel for at kunne stille den rette diagnose [1, 2, 4, 5].

Fosterbevægelserne starter omkring syvende graviditetsuge og giver basis for normal vækst og udvikling af led og tilstødende væv [7]. Nedsatte fosterbevægelser kan medføre ledstivhed og dannelse af pterygium pga. abnorm bindevævsdannelse omkring leddet og dermed påvirket abnorm muskel- og senevækst. Muskelmassen kan være reduceret, og histologisk finder man fibrose og fedtinfiltration mellem fibrene. AMC er ikke nødvendigvis en progredierende tilstand, men der er hyppigt recidiverende deformiteter efter korrektion, pga. den periartikulære fibrose og fortykkede ledkapsel [4].

Selv om AMC er et relativt hyppigt klinisk fund,
findes der ingen populationsundersøgelser i Danmark af de forskellige former af lidelsen. Formålet med denne artikel at give klinikeren indsigt i klassifikation, ætiologi, patogenese, diagnostik og behandlingsprincipper og samtidig understrege vigtigheden af at etablere en – gerne tidlig – diagnose, da prognose og timing af behandling er afhængig af ætiologi [1, 4, 8].

EPIDEMIOLOGI

AMC kan knyttes til ca. 400 forskellige kliniske tilstande hos børn. Der er p.t. 155 syndromer registreret med en genetisk komponent relateret til artrogrypose [9]. Prævalensen er 1:3.000-5.000 levendefødte, med ens kønsratio [1-3, 10]. Ca. 1:200 nyfødte har ledkontrakturer; isoleret klumpfod eller hofteluksation ses hos 1:200-500 [2]. Amyoplasi er den hyppigste årsag, hvis den neurologiske funktion i øvrigt er normal (1:10.000) (25-30%) [1]. Neurogen AMC, der er relateret til udviklingsanomalier i CNS, er den største gruppe (70-80%) [7].

KLASSIFIKATION, ÆTIOLOGI OG PATOGENESE

Klassifikation af medfødte ledkontrakturer ses i
Figur 1. Subklassifikationen af AMC til højre i figuren beskriver organpåvirkningen med henblik på at definere relevante differentialdiagnoser og bedømme, om tilstanden kan være genetisk betinget [1, 2, 4, 5].

Amyoplasi

Amyoplasi kaldes også »klassisk« AMC [1]. Amyoplasi, der betyder ingen muskelvækst, har nogle særlige kliniske karakteristika, der er vigtige at kende for at kunne adskille tilstanden fra de øvrige typer AMC (Figur 2)[1]. Specielt skal man bemærke manglende bøjefure- og hudimpressioner over påvirkede led som tegn på binding af hud til underliggende knogle, og muskelkraften er nedsat i de lednære muskler. Amyoplasi kan være associeret med tarmatresi, thorax- og abdominalvægsdefekter samt kardiovaskulære og renale anomalier. Herudover kan der ses partiel agenesi af fingre og tæer. Børn med amyoplasi har oftest normal intelligens og normal sensibilitet [1].

Der er ingen sikre prædisponerende genetiske faktorer eller miljøfaktorer til amyoplasi [1, 11]. Patogenesen kan have basis i påvirket blodcirkulation hos fosteret tidligt i graviditeten (uge 7), hvilket kan medføre hypotension og hypoksi af de motoriske forhornsceller med underudvikling af muskelvæv, der erstattes af fedt- og bindevæv [1, 11]. Intrauterin infektion med fokal eller variabel læsion af de motoriske forhornsceller anføres også som en mulig årsag [11]. De få autopsidata, der findes, viser umodne forhornsceller, men i et normalt antal [1]. Amyoplasi betegnes derfor som en kompromitteret normal udvikling. Andre muligheder, der kunne være forklaring på amyoplasi, er somatisk mosaicisme i gener, der er relateret til de motoriske forhornsceller, muskulatur eller blodkar [12]. I nyere kasuistiske billeddiagnostiske studier har man påvist, at der er nogen muskelvækst ved amyoplasi [13].

Distal artrogrypose

Ved distal artrogrypose (DA) rammer ledkontrakturer primært hænder og fødder med begrænset involvering af de proksimale led. Den intellektuelle udvikling er normal, og der findes ingen visceral involvering. De kliniske kriterier ses i Figur 2.

I 1996 reviderede og udvidede Bamshad et al klassifikationen af DA til de ti typer, der er beskrevet i Tabel 1 [3]. DA1 er den hyppigste, fulgt af DA2 A/B (Freeman-Sheldon-syndrom og Sheldon-Hall-syndrom). De er rangordnet i forhold til, hvor mange kliniske tegn de deler med den ovenstående i tabellen [3, 5]. DA nedarves autosomalt dominant med nedsat penetrans og variabel ekspressivitet. Der er normalt ingen underliggende neurologisk eller muskulær sygdom. I nyere fund har man dog påvist flere mutationer i gener, der koder for musklens fast-twitch-fibre i det kontraktile apparat ved DA1, DA2 A/B, DA6, DA7 og DA8 [3, 14, 15], og mutationer i ionkanaler, der er relateret til muskelfunktionen i DA5 [16].

En defekt funktion af de kontraktile muskelproteiner påvirker formentligt mobiliteten allerede i fosterlivet ved flere typer [3, 17]. DA9 med mutation i fibrillin-2-genet (FBN2) kendes som congenit contractural arachnodactyly.

Der er mange overlappende symptomer med Marfans syndrom, hvor gendefekten findes i FBN1-genet [18]. DA9 er således en primær bindevævslidelse, og den adskiller sig fra de øvrige DA-typer, hvor patogenesen tilsyneladende kan være lokaliseret til musklens kontraktile apparat.

Syndromer

Neurogen arthrogryposis multiplex congenita

Udviklingsdefekter i CNS eller PN med ledsagende AMC kaldes neurogen AMC (Tabel 2) [2, 5].

Udviklingsanomalier og migrationsdefekter i CNS udgør 70-80% af tilfældene af neurogen AMC [7]. AMC opstår formentlig pga. nedsat kortikospinal aktivering af motorneuroner i rygmarven og deraf nedsatte fosterbevægelser. Samtidig reduceret tonisk inhibition fra kortikospinale nervebaner viser sig oftest som hyperaktive senereflekser postnatalt. Ofte ses der forsinket mental udvikling, hvilket er modsat de typiske fund ved amyoplasi og DA.

Nyfødte med den infantile type af spinal muskelatrofi kan have AMC; X-bundet spinal muskelatrofi bevirker svær AMC [19]. Ved spinal muskelatrofi ses der oftest hypotoni i stedet for kontrakturer [1].

Myogen arthrogryposis multiplex congenita

Kongenitte defekter i den motoriske endeplade og musklens funktion med ledsagende AMC kaldes myogen AMC. Neuromuskulære sygdomme er vigtige differentialdiagnoser til amyoplasi og DA. Udtalt muskelsvaghed i fosterlivet kan give nedsat ledbevægelighed med ledsagende kontrakturer og abnorme led [20, 21]. Kongenitte muskeldystrofier, der er forårsaget af mutationer i LMNA-, LAMA- og COL6-gener, eller andre muskeldystrofier, der er relateret til gener, der indgår i glykosylering af alfa-dystroglycan er associeret med AMC [22]. Ledkontrakturerne vil her oftest forværres efter fødslen, pga. progredierende muskelsvaghed, modsat ved amyoplasi, hvor de ikke progredierer.

AMC kan ses ved kongenitte myopatier, hvor det oftest er relateret til mutationer i gener, der koder for nogle typer skelet-muskel-myosin [17], skeletmuskel-thin filament-protein [23, 24] og ryanodinreceptorprotein [24].

Ved kongenit dystrofia myotonica ses der ofte AMC, da de patologisk forlængede genetisk kodende regioner (CTG-triplet repeats) på kromosom 19 medfører celletoksiske mængder af ribonucleinsyre, der er sygdomsskabende [25]. Hvis en gravid kvinde har myastenia gravis, kan cirkulerende antistoffer mod acetylkolinreceptoren i den motoriske endeplade overføres til det ufødte barn med risiko for udvikling af AMC [26]. Medfødte autosomalt recessivt arvelige mutationer i gener, der er relateret til acetylkolinreceptoren (f.eks. RAPSYN), eller kolinerge receptorer (CHRNG), vil ligeledes medføre nedsatte fosterbevægelser [27]. Føtal akinesi-deformations-sekvens er den dødelige form for kongenit acetylkolinreceptordefekt, og multiple pterygium (webbing)-syndromer er relateret til kolinerge receptordefekter. De sidstnævnte har et bredt fænotypisk spektum fra den prænatalt dødelige type med svær AMC og pterygium til den meget mildere escobartype [3, 27].

Bindevævslidelser, kromosomabnormiteter
og metaboliske syndromer

Visse bindevæv- og skeletlidelser nævnes ofte i gruppen med AMC-syndromer under betegnelsen diastrofisk dysplasi (Tabel 2). Larsensyndrom er karakteriseret ved betydelige skeletdeformiteter, AMC, klumpfod, spatelformede fingre, ossøse spinale og kraniofaciale anomalier og normal mental udvikling. Årsagen er en autosomal dominant mutation i FLNB-genet, der spiller en rolle ved vertebral lagdeling, leddannelse og forbening af knoglerne [28]. Ved Schwartz-Jampels syndrom ses der skeletanomalier pga. påvirket knogle- og bruskudvikling, generaliseret myotoni, der medfører ledkontrakturer, og et maskelignede ansigtsudtryk [29]. Ved Pena Shokeirs syndrom ses AMC, ansigtsdysmorfi og mental retardering [20].

Andre mere kendte kromosomabnormiteter, der
kan give AMC, er trisomi 13, 18 og 21. AMC ses også hyppigt ved Moebius’ og Pierre-Robins syndrom [2, 3, 5, 8]. Flere medfødte metaboliske sygdomme kan også manifestere sig intrauterint og medføre AMC (Tabel 2) [5].

Miljømæssige årsager til
arthrogryposis multiplex congenita

Hvis den vaskulære forsyning til fosteret påvirkes, kan det skade muskler og led samt resultere i nedsat til ingen ledbevægelighed. Direkte eller indirekte fysiske påvirkninger af fosteret og maternelle sygdomme kan ligeledes medføre AMC (Tabel 2). De kan dermed være selvstændige årsager, men også influere på de øvrige årsager [5, 8, 21]. Der er en markant øget risiko for udvikling af amyoplasi hos den ene af monozygote tvillinger [1]. Om årsagen er nedsat gennemstrømning til motoriske forhornsceller, der således ikke modnes, eller forhold, der er relateret til tvillingetransfusionssyndromet, er ikke klarlagt [1].

PRAKTISK TILGANG TIL DIAGNOSTIK OG BEHANDLING

Hvis et nyfødt barn med AMC har en normal neurologisk funktion, er årsagen til AMC sandsynligvis amyoplasi, DA, en generaliseret bindevævssygdom eller nedsat intrauterin plads. Mange undersøgelser kan overvejes i
udredningen af AMC (Figur 3). Graviditet- og fødselsanamnese, sygdomme hos mater og familiær disposition er særligt vigtige i disse overvejelser. Før et ortopædkirurgisk indgreb anbefales det at tage kliniske billeder og en muskelprøve som dokumentation for muskelstrukturen. Billed-diagnostiske undersøgelser, molekylærgenetik og screening af organfunktion anbefales ligeledes [1, 3-6]. Børn med amyoplasi er den undergruppe, der oftest kræver tidlige og gentagne ortopædkirurgiske interventioner [30]. De har betydelige deformiteter ved fødslen og responderer positivt på behandling [1, 2, 4, 5] modsat børn med de neurogene og myogene typer, hvor kontrakturerne er progredierende og ofte kræver gentagne indgreb [10]. Behandlingsprincipperne er primært at øge/bevare funktioner og forebygge yderligere muskelatrofi med en kombination af tidlig mobilisering og fysioterapi, udstrækning, ortosebehandling, når leddet er mobiliseret, bandagering samt kirurgi [4, 5].

PROGNOSE

Prognosen for AMC afhænger af ætiologien. Ved amyoplasi er der nedsat muskelkraft og bevægelighed i de berørte anatomiske regioner samt forsinket eller ingen gangfunktion [30]. Målet for alle typer AMC er at opnå eller bevare gangfunktion og selvstændig armfunktion trods progredierende muskelsvaghed hos nogle og spasticitet hos andre. Den kognitive udvikling, syn og hørelse skal følges [1, 4, 5]. Regelmæssig opfølgning ved en børneortopædkirurg, neuropædiater, fysioterapeut, ergoterapeut og bandagist med erfaring i AMC anbefales.

KONKLUSION

Kendskab til de mange årsager til AMC er essentiel for at stille en korrekt diagnose. Denne artikel forventes at bidrage til dette.

Korrespondance: Karen Markussen Linnet. E-mail: karelinn@rm.dk

Antaget: 16. april 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 10. august 2015

Taksigelse: Britt Emma Østrup, Wendy Jane Mogensen og Henrik Tingleff takkes for gennemsyn af manuskriptet.

Interessekonflikter: