Aterosklerose og Chlamydia pneumoniae

Infektion med Chlamydia pneumoniae kan have sammenhæng med risikoen for at få aterosklerose og øget risiko for tromboemboliske komplikationer. Imidlertid synes evidensen for en association at være aftagende, og der foreligger ingen evidens for en årsagssammenhæng. Effekten af antibiotikabehandling på hjerte-kar-sygdomme har været undersøgt i epidemiologiske og klinisk kontrollerede forsøg. Data tyder på, at der er en kortvarig beskyttende effekt af makrolidantibiotika på hjerte-kar-sygdomme. Hvorvidt dette skyldes stoffernes virkning på mikroorganismer eller er resultatet af en generel inflammationshæmmende effekt er uafklaret. Større og længere behandlingsforsøg, som endnu ikke er afsluttet, kunne give større indsigt i effekterne af antibiotikabehandling, men vil ikke kunne afklare om C. pneumoniae spiller en rolle. På nuværende tidspunkt er der ingen indikation for at behandle hjerte-kar-sygdomme med antibiotika.

Forskellige infektiøse agenser har i de senere år været mistænkt som mulig årsag til aterosklerose. Den bedst undersøgte af disse er Chlamydia pneumoniae , som forårsager øvre og nedre luftvejs-infektioner. Emnet har tidligere været indgående behandlet i Ugeskriftet. Der er imidlertid en hastigt voksende mængde ny litteratur på området, og en opdatering heraf synes således at være relevant (1-3). Serologiske studier har vist, at en stor del af alle voksne har antistoffer mod C. pneumoniae (4), og høje antistoftitre er fundet at have sammenhæng med aterosklerose, ligesom bakterien er fundet i aterosklerotisk væv. Skulle aterosklerose være en infektiøs sygdom, ville helt nye behandlingsformer kunne overvejes, samtidig med at dette ville få en afgørende indflydelse på antibiotikaforbrug og resistensudvikling. En undersøgelse fra 1999 viste, at 4% af de amerikanske læger havde anbefalet at behandle hjerte-kar-sygdomme med antibiotika (5), selv om der endnu ikke er evidens herfor. Det er derfor vigtigt at få afklaret, om C. pneumoniae spiller en rolle i aterogenesen, og om antibiotika reducerer risikoen for aterosklerose eller tromboemboliske komplikationer. Denne oversigt er baseret på engelsksprogede artikler, der er fundet i MEDLINE, og som omhandler C. pneumoniae , aterosklerose og antibiotika. Artiklerne er publicerede fra oktober 1988 til og med juni 2002. Desforuden har vi ved en søgning på www.google.com fundet informationer om igangværende undersøgelser.

Serologiske studier

Siden Saikku et al i 1988 fandt en sammenhæng mellem akut myokardieinfarkt (AMI), kronisk hjerte-kar-sygdom og forhøjede antistoftitre mod C. pneumoniae (6), er der udført en række studier af denne sammenhæng. I metaanalyser af Danesh et al omfattende henholdsvis ti og 15 prospektive case-kontrol-undersøgelser fandt man dog kun en svag sammenhæng mellem forhøjede IgA-titre og hjerte-kar-sygdom (OR=1,25; 95%'s CI: 1,03-1,53) og en ikkesignifikant sammenhæng for forhøjede IgG-titre (OR=1,15; 95% CI: 0,97-1,36) (7, 8). Resultaterne af seroepidemiologiske undersøgelser er langtfra entydige og er samtidig behæftet med stor metodologisk variation, både med hensyn til valg af antistofdetektionsmetode og den titerværdi, som definerer seropositivitet. Det er også uklart, hvorvidt forhøjede C. pneumoniae -antistoftitre repræsenterer en nuværende eller en tidligere infektion. Sammenhængen mellem seropositivitet og aterosklerose må således i dag anses for svag.

Aterosklerotisk patologi

Aterosklerose har en multifaktoriel ætiologi, og de vigtigste risikofaktorer er genetisk disposition, herunder en abnorm lipidprofil, mandligt køn, rygning, forhøjet kolesterolniveau, fysisk inaktivitet samt diabetes mellitus. Et eventuel infektiøst betinget bidrag fra C. pneumoniae skal ses i denne sammenhæng, idet mange patienter ikke har disse risikofaktorer (9). Et kendetegn ved Chlamydiales er deres evne til at etablere kroniske infektioner (4). C. pneumoniae kan inficere makrofager, endotelceller samt celler i den glatte muskelatur (10), og fra aterosklerotisk væv er bakterien blevet detekteret med immunfluorescensundersøgelser, polymerasekædereaktion eller dyrkning i en række undersøgelser. Omkring 50% af alle testede aterosklerotiske vævsprøver var positive for C. pneumoniae , selv om detektionshyppigheden varierede fra 0% til 100% i de forskellige studier. Til sammenligning er kun cirka 1% af alt undersøgt normalt arterielt væv fundet positivt for C. pneumoniae (11). Disse studier synes således at kunne støtte en teori om, at C. pneumoniae er i stand til at fremkalde en infektion og inflammation i karvæggen.

T-lymfocytter fra aterosklerotisk væv har i en række studier udvist antigenspecificitet over for C. pneumoniae , og interaktion mellem lymfocytter og antigen kunne være en mulig årsag til ruptur af aterosklerotiske plaques (12, 13).

Autoimmunitet medieret af bakteriel heat-shock -protein (HSP) 60 er en anden foreslået mekanisme. Produktion af HSP 60 er hos mennesker en vigtig cellulær forsvarsmekanisme mod ugunstige forhold. Dog er der betydelig krydsreaktivitet mellem bakterielt HSP 60 og HSP 60 hos mennesker, og forhøjede antistoftitre mod HSP-60 hos mennesker er vist at være korreleret til forhøjede C. pneumoniae -antistoftitre og en forøget risiko for at få hjerte-kar-sygdom (14).

Monocytters omdannelse til skumceller, som er et vigtigt led i aterogenesen, kan in vitro accelereres markant ved stimulation med C. pneumoniae (15).

Hos dyr har eksperimentel infektion med bakterien vist både at kunne inducere og accelerere udviklingen af aterosklerose, og behandling med azithromycin er vist at beskytte mod dette (16, 17).

Den komplekse ætiologi bag aterosklerose ses i undersøgelser af sammenhænge mellem C. pneumoniae og andre kendte risikofaktorer. Rygere er således oftere seropositive end ikkerygere (18), og personer med forhøjede antistoftitre har oftere en serumlipidprofil, der har sammenhæng med en øget risiko for at udvikle aterosklerose (19).

Ingen af de ovennævnte undersøgelser har imidlertid bevist en årsagssammenhæng mellem C. pneumoniae og aterosklerose.

Aterosklerose og antibiotika

I en række studier er der fundet effekt af antibiotikabehandling i relation til aterosklerose. Disse kan dog ikke klarlægge virkningsmekanismerne bag behandlingen, og en eventuel effekt skyldes ikke nødvendigvis stoffernes antibakterielle virkning.

C. pneumoniae er følsom for tetracycliner, kinoloner og makrolider (20), og disse antibiotikas effekt på hjerte-kar-sygdomme er undersøgt i flere arbejder. Disse stoffer har dog, foruden en antibakteriel virkning, også betydelige antiinflammatoriske effekter, og virkningsmekanismerne ved aterosklerose kunne skyldes begge disse egenskaber. Makrolider er således vist at lindre symptomer hos patienter med forskellige inflammatoriske sygdomme, såsom panbronchiolitis, kronisk sinuitis, asthma og nasal polypose (21, 22).

Case-kontrol-studier

Tidligere har man i en af to case-kontrol-undersøgelser fundet en signifikant sammenhæng mellem brugen af tetracykliner eller kinoloner og forekomsten af AMI, men i ingen af de to studier fandt man en sammenhæng for makrolids vedkommende (23, 24). I et sammenlignende kohortestudie af Østergaard et al blev det fundet, at makrolidbrug havde en større beskyttende effekt på forekomsten af karsygdom inden for de første tre måneder efter behandling end penicillinbehandling havde. Denne effekt var ikke signifikant 3-6 måneder efter og var forsvundet efter mere end seks måneder (25). Makrolids beskyttende effekt synes således at være kortvarig. Dette kunne forklare, hvorfor der ikke kunne påvises nogen effekt i ovennævnte studier, hvor den blev analyseret 3-5 år efter behandlingen.

Prospektive undersøgelser

En række randomiserede, klinisk kontrollerede undersøgelser af makrolidbehandlings effekt på hjerte-kar-sygdom er gennemført (Tabel 1 ), mens andre endnu ikke er afsluttet (Tabel 2 ).

Tidligere har man i to mindre randomiserede interventionsstudier fundet en signifikant lavere incidens af kardiovaskulære komplikationer hos makrolidbehandlede end hos placebobehandlede, tre til seks måneder efter behandlingen (26, 27).

ACADEMIC-studiet inkluderede 302 C. pneumoniae -seropositive hjerte-kar-patienter. Behandlingen var azithromycin eller placebo én dag ugentligt i tre måneder efter en tredages startkur, og opfølgningstiden var to år. Hverken efter seks måneder eller to år fandtes der nogen effekt af behandlingen på incidensen af kardiovaskulære events , om end studiet kun havde styrke til at detektere en betydelig (>50%) reduktion (28).

I ISAR-3-studiet undersøgte man effekten af behandling med roxithromycin efter koronar stent-implantation med hensyn til in-stent-restenosering. I alt 1.010 patienter blev inkluderet til 28 dages roxithromycin- eller placebobehandling. Ved followup seks måneder efter, sås der ingen signifikant effekt af roxithromycinbehandlingen. En subgruppeanalyse viste dog, at behandling af patienter med højt antistofniveau mod C. pneumoniae havde en beskyttende effekt på graden af restenosering i forhold til den tilsvarende placebogruppe, hvorimod det hos seronegative patienter forværrede den (29).

Et studie af Wiesli et al omfattede 40 C. pneumoniae -seropositive mænd med perifer arteriel okklusiv sygdom. Disse blev randomiseret til 28 dages roxithromycin eller placebobehandling. Efter 2,7 års followup var antallet af revaskulariseringsprocedurer per patient signifikant lavere for de makrolidbehandlede end for de placebobehandlede (30).

Parchure et al randomiserede 40 C. pneumoniae -seropositive mænd med hjerte-kar-sygdom til en ugentlig dosis azithromycin efter en tredages booster -kur eller placebo. De fandt, at endotelfunktionen, målt som flow mediated dilation (FMD), var signifikant forbedret efter fem uger i interventionsgruppen i forhold til i placebogruppen. Ligeledes fandt de, at biokemiske markører for endotelial dysfunktion - E-selectin og von Willebrands faktor - også faldt signifikant i interventionsgruppen (31).

Vammen et al undersøgte effekten af 28 dages roxithromycinbehandling på ekspansionsraten af abdominale aortaaneurismer og fandt efter et års opfølgning en signifikant lavere ekspansionsrate i den behandlede gruppe end i placebogruppen. Efter to år var der imidlertid ingen forskel på grupperne (32).

Denne gruppe af undersøgelser er ganske heterogen med hensyn til inklusionskriterier, behandlingsregimina og den målte effekt og er således ikke umiddelbart sammenlignelige. Et studie viste en vedvarende gunstig effekt af makrolidbehandling, et viste ingen, mens resultaterne i resten tydede i retning af, at makrolideffekten var kortvarig og forenelig med, at effekten kan være såvel antiinflammatorisk som antibakteriel.

En række store interventionsstudier er endnu ikke afsluttet, men de vil sandsynligvis give en endnu større indsigt i, hvordan C. pneumoniae og makrolidbehandling influerer på hjerte-kar-sygdomme. WIZARD-studiet inkluderer mere end 7.700 patienter med tidligere AMI og positiv C. pneumoniae -serologi, som blev randomiseret til tre måneders azithromycin- eller placebobehandling. Resultaterne er ikke endeligt publiceret, men foreløbige meldinger fra studiet rapporterer om en ikkesignifikant gavnlig effekt af behandlingen, muligvis mest udtalt i begyndelsen af forløbet. Dette kunne understøtte antagelsen af, at effekten af antibiotikabehandling er kortvarig (33). I Danmark forventes den store CLARICOR-undersøgelse at skulle inkludere mere end 4.000 patienter med koronar karsygdom, som skal behandles med clarithromycin i 14 dage (34). Andre studier, der også fortsat er i gang, fremgår af Tabel 2 (35-40).

Konklusion

Der er en svag serologisk sammenhæng mellem hjerte-kar-sygdomme og C. pneumoniae . Bakterien er ligeledes blevet påvist i aterosklerotisk væv, dog aldrig i væv fra danskere. I cellulære studier og i dyrestudier er det vist, at bakterien spiller en rolle for udviklingen af aterosklerose. Disse sammenhænge har dog ikke endegyldigt vist, hvilken rolle C. pneumoniae eventuelt spiller i patogenesen bag hjerte-kar-sygdomme. De fleste epidemiologiske og klinisk kontrollerede undersøgelser viser en kortvarig effekt af makrolidbehandling på hjerte-kar-sygdomme. Dette kan skyldes stoffernes antiinflammatoriske egenskaber såvel som de antibakterielle, men de igangværende kliniske undersøgelser kan ikke differentiere mellem de to. Studierne vil imidlertid kunne medvirke til at underbygge eller afvise, om antibiotikabehandling har effekt på risikoen for at få hjerte-kar-sygdom. Hvis der ses en gavnlig effekt af antibiotikabehandling, skal denne gevinst nøje vejes op imod den ændring i resistensmønstret, som et øget antibiotikaforbrug på længere sigt vil have.

Summary

Atherosclerosis and Chlamydia pneumoniae.

Ugeskr Læger 2002; 164: 5920-4.

Chlamydia pneumoniae could be associated with the risk of developing atherosclerosis and an increased risk of thrombo-embolic complications. However, the evidence of an association seems to be decli ning and there is no evidence of causality. The effect of antibiotic treatment in cardiovascular disease has been explored in epidemiologic studies and in randomised controlled trials. Data suggest a protective but short-lasting effect of macrolide antibiotics on cardiovascular disease. The effect could be the result of anti-bacterial as well as anti-inflammatory properties. Ongoing larger and longer lasting treatment trials could provide better measures of the effects of antibiotic treatment, although they will not clarify the role of C. pneumoniae . Currently, there is no indication for treating cardiovascular disease with antibiotics.

Mikkel M. Larsen , forskningsafsnit Q, infektionsmedicinsk afdeling, Skejby Sygehus, Århus Universitetshospital, DK-8200 Århus N.
E-mail: mikkelml@ofir.dk

Antaget den 11. november 2002.

Århus Universitetshospital, Skejby Sygehus, forskningsafsnit Q, infektionsmedicinsk afdeling.

Statens Sundhedsvidenskabelige Forskningsråd, sagsnr.: 22-01-0134 ch/mp og Scandinavian Society for Antimicrobial Chemotherapy takkes for økonomisk støtte.

1. Andreasen JJ. Chlamydia pneumoniae og aterosklerose. Ugeskr Læger 1997; 159: 5503-7.
2. Kolmos HJ, Gluud CN. Infektioner og hjerte-kar-sygdomme. Ugeskr Læger 1999; 161: 5161-4.
3. Sommerschild HT. Er infeksjon en patogenetisk faktor ved koronar hjertesykdom? Ugeskr Læger 2001; 163: 1834-42.
4. Grayston JT. Background and current knowledge of Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis. J Infect Dis 2000; 181 (suppl 3): S402-10.
5. Gimenez-Sanchez F, Butler JC, Jernigan DB, Strausbaugh LJ, Slemp CC, Perilla MJ et al. Treating cardiovascular disease with antimicrobial agents: a survey of knowledge, attitudes, and practices among physicians in the United States. Clin Infect Dis 2001; 33: 171-6.
6. Saikku P, Leinonen M, Mattila K, Ekman MR, Nieminen MS, Makela PH et al. Serological evidence of an association of a novel Chlamydia, TWAR, with chronic coronary heart disease and acute myocardial infarction. Lancet 1988; 2: 983-6.
7. Danesh J, Whincup P, Lewington S, Walker M, Lennon L, Thomson A et al. Chlamydia pneumoniae IgA titres and coronary heart disease. Eur Heart J 2002; 23: 371-5.
8. Danesh J, Whincup P, Walker M, Lennon L, Thomson A, Appleby P et al. Chlamydia pneumoniae IgG titres and coronary heart disease: prospective study and meta-analysis. BMJ 2000; 321: 208-13.
9. Lusis AJ. Atherosclerosis. Nature 2000; 407: 233-41.
10. Gaydos CA. Growth in vascular cells and cytokine production by Chlamydia pneumoniae. J Infect Dis 2000; 181 (suppl 3): S473-8.
11. Kuo C, Campbell LA. Detection of Chlamydia pneumoniae in arterial tissues. J Infect Dis 2000; 181 (suppl 3): S432-6.
12. De Boer OJ, van der Wal AC, Houtkamp MA, Ossewaarde JM, Teeling P, Becker AE. Unstable atherosclerotic plaques contain T-cells that respond to Chlamydia pneumoniae. Cardiovasc Res 2000; 48: 402-8.
13. Curry AJ, Portig I, Goodall JC, Kirkpatrick PJ, Gaston JS. T lymphocyte lines isolated from atheromatous plaque contain cells capable of responding to Chlamydia antigens. Clin Exp Immunol 2000; 121: 261-9.
14. Huittinen T, Leinonen M, Tenkanen L, Manttari M, Virkkunen H, Pitkanen T et al. Autoimmunity to human heat shock protein 60, Chlamydia pneumoniae infection, and inflammation in predicting coronary risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 431-7.
15. Kalayoglu MV, Byrne GI. Induction of macrophage foam cell formation by Chlamydia pneumoniae. J Infect Dis 1998; 177: 725-9.
16. Muhlestein JB, Anderson JL, Hammond EH, Zhao L, Trehan S, Schwobe EP et al. Infection with Chlamydia pneumoniae accelerates the development of atherosclerosis and treatment with azithromycin prevents it in a rabbit model. Circulation 1998; 97: 633-6.
17. Fong IW. Antibiotics effects in a rabbit model of Chlamydia pneumoniae-induced atherosclerosis. J Infect Dis 2000; 181 (suppl 3): S514-8.
18. Leinonen M, Saikku P. Interaction of Chlamydia pneumoniae infection with other risk factors of atherosclerosis. Am Heart J 1999; 138: S504-6.
19. Murray LJ, O'Reilly DP, Ong GM, O'Neill C, Evans AE, Bamford KB. Chlamydia pneumoniae antibodies are associated with an atherogenic lipid profile. Heart 1999; 81: 239-44.
20. Meier CR. Antibiotics in the prevention and treatment of coronary heart disease. J Infect Dis 2000; 181 (suppl 3): S558-62.
21. Cervin A. The anti-inflammatory effect of erythromycin and its derivatives, with special reference to nasal polyposis and chronic sinusitis. Acta Otolaryngol 2001; 121: 83-92.
22. Black PN, Blasi F, Jenkins CR, Scicchitano R, Mills GD, Rubinfeld AR et al. Trial of roxithromycin in subjects with asthma and serological evidence of infection with Chlamydia pneumoniae. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 536-41.
23. Jackson LA, Smith NL, Heckbert SR, Grayston JT, Siscovick DS, Psaty BM. Lack of association between first myocardial infarction and past use of erythromycin, tetracycline, or doxycycline. Emerg Infect Dis 1999; 5: 281-4.
24. Meier CR, Derby LE, Jick SS, Vasilakis C, Jick H. Antibiotics and risk of subsequent first-time acute myocardial infarction. JAMA 1999; 281: 427-31.
25. Østergaard L, Sørensen HT, Lindholt J, Sørensen TE, Pedersen L, Eriksen T et al. Risk of hospitalization for cardiovascular disease after use of macrolides and penicillins: a comparative prospective cohort study. J Infect Dis 2001; 183: 1625-30.
26. Gupta S, Leatham EW, Carrington D, Mendall MA, Kaski JC, Camm AJ. Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular events, and azithromycin in male survivors of myocardial infarction. Circulation 1997; 96: 404-7.
27. Gurfinkel E, Bozovich G, Beck E, Testa E, Livellara B, Mautner B. Treatment with the antibiotic roxithromycin in patients with acute non-Q-wave coronary syndromes. The final report of the ROXIS Study. Eur Heart J 1999; 20: 121-7.
28. Muhlestein JB, Anderson JL, Carlquist JF, Salunkhe K, Horne BD, Pearson RR et al. Randomized secondary prevention trial of azithromycin in patients with coronary artery disease: primary clinical results of the ACADEMIC study. Circulation 2000; 102: 1755-60.
29. Neumann F, Kastrati A, Miethke T, Pogatsa-Murray G, Mehilli J, Valina C et al. Treatment of Chlamydia pneumoniae infection with roxithromycin and effect on neointima proliferation after coronary stent placement (ISAR-3): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2001; 357: 2085-9.
30. Wiesli P, Czerwenka W, Meniconi A, Maly FE, Hoffmann U, Vetter W et al. Roxithromycin treatment prevents progression of peripheral arterial occlusive disease in Chlamydia pneumoniae seropositive men: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Circulation 2002; 105: 2646-52.
31. Parchure N, Zouridakis EG, Kaski JC. Effect of azithromycin treatment on endothelial function in patients with coronary artery disease and evidence of Chlamydia pneumoniae infection. Circulation 2002; 105: 1298-303.
32. Vammen S, Lindholt JS, Østergaard L, Fasting H, Henneberg EW. Randomized double-blind controlled trial of roxithromycin for prevention of abdominal aortic aneurysm expansion. Br J Surg 2001; 88: 1066-72.
33. www.pfizer.com/pfizerinc/about/press/zithromaxrelease0318.html/ maj 2002.
34. Hansen S, Als-Nielsen B, Damgaard M, Helø OH, Petersen L, Jespersen CM. Intervention with clarithromycin in patients with stable coronary heart disease. Heart Drug 2001; 1: 14-9.
35. Jackson LA. Description and status of the azithromycin and coronary events study (ACES). J Infect Dis 2000; 181 (suppl 3): S579-81.
36. www.cardiosource.com/trials/trial?searchtoc=A&pub