Atrieflimren: elektrofysiologiske aspekter med henblik på kateterablationsbehandling

Atrieflimren (AF) er den hyppigste takyarytmi. Hos op mod 95% af patienter med AF kan initierende foci lokaliseres til en eller flere pulmonalvener, hvorfra impulsudladning igangsætter reentry i pulmonalvenerne med spredning til atrierne. Atrial remodellering bidrager til vedligeholdelse af AF.

Gennem de senere år er der tilkommet potentielt kurative behandlinger mod AF, senest pulmonalveneisolering ved kateterablation. Behandlingen er helbredende hos op mod 75% og har en relativ lille komplikationsrisiko. Behandlingen må i dag betragtes som værende det bedste alternativ til medicinsk behandling for patienter med symptomatisk AF.

Atrieflimren (AF) er den hyppigst forekommende takyarytmi med en prævalens på 5% blandt ældre over 65 år. Den kliniske præsentation varierer fra ingen til invaliderende symptomer såsom åndenød, træthed, hjertebanken og besvimelse. Med tiden kan der udvikles komplikationer i form af kronisk hjerteinsufficiens, nedsat livskvalitet, tromboemboliepisoder og øget mortalitet. AF er ofte relateret til andre kardiovaskulære sygdomme som f.eks. iskæmisk hjertesygdom, hypertension, kardiomyopati og hjerteklapsygdom. Dog forekommer AF uden kendt strukturel hjertesygdom hos 10-30%, såkaldt lone AF. AF inddeles efter muligheden for at opnå sinusrytme i 1) paroksystisk AF, med spontan konvertering, hyppigt inden for en uge, 2) persisterende AF, der kræver konvertering ved strømstød eller antiarytmika, og 3) permanent AF, hvor kardiovertering ikke er mulig (eller med recidiv inden for et døgn).

Gennem de senere år er der i takt med en øget patoanatomisk og patofysiologisk forståelse af AF sket en stor udvikling på det behandlingsmæssige område. Foruden antiarytmika omfatter behandlingsmulighederne i dag pacemakerimplantation, kateterbrænding af atrioventrikulærknude og His-bundt med samtidig pacemakerbehandling, arytmikirurgi og senest kateterablation.

Med fokus på kateterablationsbehandling vil vi i denne oversigtsartikel i et elektrofysiologisk perspektiv søge at beskrive de initierende og vedligeholdende mekanismer ved AF, der anses for at være grundlaget for ablationsbehandling af patienter med AF.

Mekanisme for initiering af atrieflimren

Hos mennesket findes der sædvanligvis fire pulmonalvener, to højresidige og to venstresidige, med indmunding i den posteriore-superiore del af venstre atrium (Figur 1 ). Pulmonalvenediameteren varierer fra 15 mm til 25 mm. Fra venstre atrium ekstenderer myokardievæv op til 25 mm distalt ud i pulmonalvenerne, benævnt sleeves (ærmer). Hos op mod 95% af patienter med paroksystisk/persisterende AF med hyppige anfald er der fundet spontan elektrisk aktivitet udgående fra et eller flere foci i disse pulmonalvene-sleeves umiddelbart før et anfald med AF. Til sammenligning findes blot 5-15% ekstrapulmonale foci, typisk lokaliseret til sleeves i vena cava superior eller andre områder i atrierne [2, 3]. Det antages, at elektrisk udladning fra disse foci kan initiere AF [2, 3]. I flere studier har man bekræftet pulmonalvenernes vigtige rolle ved paroksystisk/persisterende AF, idet pulmonalveneisolering har vist sig at være potentiel kurativ [3, 4]. Tilsvarende er der registreret udladning fra pulmonalvenefoci ved permanent AF [5], men deres betydning for vedligeholdelsen af permanent AF er endnu uvis.

Årsagen til, at de initierende foci langt overvejende optræder i pulmonalvenerne, er ukendt. Den elektrofysiologiske mekanisme antages at være efterdepolarisering, som initierer en reentry- mekanisme med repetitiv depolarisering inddragende pulmonalvenerne. Grundlaget for reentry er formentlig den udtalte variation i muskelfiberretning i sleeves, hvilket disponerer for dannelse af unidirektionelt blok og reduceret impulshastighed [6, 7].

Det er et kontroversielt spørgsmål, om pulmonalveneanatomien hos personer med og uden AF er forskellig. I enkelte studier er der hos patienter med AF beskrevet en let pulmonalvenedilatation med øget fibrose. Dette kunne i givet fald medvirke til elektrisk instabilitet og hermed arytmi [8, 9]. Den atriale aktivering under AF er kompleks og endnu ikke fuldstændig klarlagt. Den alment accepterede opfattelse tager udgangspunkt i the multiple wavelet theory. Teorien, der er bekræftet i flere eksperimentelle og kliniske studier [10, 11], beskriver en tilfældig udbredelse af reentry- cirkler gennem atriet forårsaget af vekslende refraktærtider og/eller ledningshastigheder i atriet. Teorien forudsætter endvidere, at atrierne er af en vis »kritisk« minimumstørrelse, således at flere reentry- cirkler kan bestå samtidig og dermed nedsætte sandsynligheden for at udslukkes. The multiple wavelet theory er gennem de senere år modificeret, idet initiering af bølgefronterne kan henføres til specifikke arytmifoci (som beskrevet ovenfor). Endvidere er det vist, at AF (efter initiering) består af en eller flere rotors i tæt relation til pulmonalvenerne, karakteriseret ved reentry- cirkler med omdrejningspunkt i anatomiske og/eller funktionelle heterogeniteter, der medfører en høj rotationsfrekvens og heraf følgende stabilitet [12].

Vedligeholdelse af atrieflimren

Wijffels et al viste i 1995 for første gang i et epokegørende studie, at pacemakerinduceret atrial takykardi hos geder medfører (reversible) ændringer i myokardiets elektrofysiologiske egenskaber, der i sig selv vil fremme AF (AF begets AF) [13]. Siden da har begrebet remodellering indtaget en vigtig rolle i diskussionen om genese og vedligeholdelse af AF. Ved remodellering forstås de patoanatomiske og patofysiologiske forandringer i atrierne, der indtræder pga. atrialt stress, autonom dysfunktion m.m. Man taler om elektrofysiologisk, strukturel og endokrin remodellering. Opdelingen er kunstig, men kan være nyttig i forståelsen af de faktorer, der menes at bidrage til vedligeholdelse af AF.

Elektrofysiologisk remodellering
Refraktærtid

AF medfører en mindskning og en øget heterogenicitet af den effektive atriale refraktærperiode (længere aktionspotentiale i højre atrium end i venstre atrium) og en ændring af den normale hjertefrekvensbetingede adaptation af refraktærtiden. Ændringerne er mere udtalte hos patienter med persisterende AF end hos patienter med paroksystisk AF [14-16].

Ledningsevne

Under sinusrytme har patienter med AF en længere P-tak-varighed i ekg end kontrolpersoner, hvilket er taget som udtryk for en reduceret/inhomogen atrial ledningshastighed, der korrelerer til AF-recidiv [17]. Foreneligt med dette kan biatrial pacing, der reducerer den intraatriale ledningsforsinkelse, forebygge AF-recidiv [18]. Reduceret/inhomogen atrial ledningshastighed antages at skyldes ændringer vedrørende de intercellulære forbindelser (gap junctions), samt strukturelle og ionrelaterede forhold i atriet.

Strukturel remodellering

Strukturelle ændringer i ventrikelmyokardiet pga. iskæmi, hypertension etc. medfører atrial volumenbelastning, der med tiden kan føre til degenerative fibrotiske forandringer med ændring i impulsledningen, der disponerer for AF. Tilsvarende er vist, at AF inducerer degenerative atriale forandringer, mest udtalt ved permanent AF, med atrofi, øget fedtvæv, fibrose, apoptose m.m. [19]. De ekstensive forandringer fører til atriedilatation, der korrelerer til AF-forekomst [20]. Forandringerne antages initialt at være reversible for senere at blive permanente.

Endokrin remodellering

Ved AF ses der ændringer i flere forskellige peptider og hormoner. De vigtigste omfatter angiotensin II, aldosteron, endothelin og katekolaminer. Sekretion af endothelin-1 og angiotensin II tiltager ved myocytstræk, f.eks. pga. øget hæmodynamisk belastning [21, 22]. Endothelin-1 inducerer fibroblastproliferation, der vil påvirke ledningsevnen. Ved stimulation af angiotensin II type I-receptoren induceres der en reduktion i den elektriske homogenitet dels ved en øget calciuminflux og nedsat kaliuminflux, dels ved fibroblastproliferation, cellulær hypertrofi og apoptose [21]. Angiotensin II medfører endvidere en øget sekretion af: 1) noradrenalin fra de atriale sympatiske nerveender, der har vist sig at inducere AF [23], og 2) aldosteron, der ligeledes virker profibrotisk [24], med normalisering efter succesfuld kardiovertering [25].

Behandling med kateterablation

Medikamentel antiarytmisk behandling har altid været og er fortsat det primære behandlingstilbud til patienter med AF. Behandlingen kan imidlertid være livsvarig og skal ofte kombineres med tromboemboliprofylakse. Trods dette oplever mere end to tredjedele af patienterne en moderat begrænsning i deres tilværelse [26], og ca. 15% responderer ikke på medicinsk behandling [27].

Atrial remodellering som ovenfor beskrevet antages at have stor betydning for behandlingssvigt ved AF. Remodellering medfører, at de fleste patienter i løbet af få år oplever en reduceret succesrate ved forsøg på kardiovertering, tiltagende recidivhyppighed og resistens for antiarytmika. Endvidere ses en progression fra paroksystisk til permanent AF med heraf følgende reduceret pumpefunktion pga. kontinuerlig A-V-asynkroni, takykardimedieret kardiomyopati og manglende atriekontraktion. Dette har særlig stor betydning for patienter med anamnestisk hjerteinsufficiens, hvor der ved samtidig AF er påvist en øget morbiditet og mortalitet [28]. Således findes der et stort behov for en kurativ behandling, der kan ændre sygdomsforløbet hos patienter med AF.

Kateterablationsbehandling har vist sig at være særdeles effektiv i behandling af flere arytmier, særlig de supraventrikulære, med en kurativ succesrate på op mod 90-95%. Ved kateterablation overføres der energi i form af radiofrekvensbølger til kateterspidsen med endokardial vævskontakt. Den heraf følgende elektronbevægelse fremkalder en lokal koagulationsnekrose. Gennem de senere år har man med varierende succes forsøgt at ablatere patienter med AF. Ablationsproceduren kan udføres med to teknikker med forskelligt teoretisk grundlag: substratmodifikation eller triggerablation.

Substratmodifikation

Det teoretiske grundlag er the multiple wavelet theory, der bl.a. forudsætter, at en vis mængde sammenhængende atrievæv skal være til stede, for at reentry- cirkler kan dannes og opretholdes. Opmuntret af den høje succesrate ved Maze-operationen (85-95%) [29], hvor atriemuskulaturen inddeles i mindre områder (kompartmentaliseres) ved transmurale incisioner, der efterfølgende sutureres, er denne forsøgt reproduceret ved den langt mindre traumatiske kateterteknik (kateter Maze), hvor atrierne kompartmentaliseres ved lange lineære ablationslinjer i det højre og venstre atrium. Da proceduren er særdeles tidskrævende og kun har en succesrate på ca. 20% foruden betydelige komplikationsrisici, forventes den ikke at få nogen stor betydning i fremtiden [30].

Triggerablation

Triggerablation er rettet mod pulmonalvenerne som det primære område for initiering af AF. Proceduren kan udføres ved tre forskellige teknikker: 1) fokal ablation: ablationskatetret føres skiftevis ind i pulmonalvenerne med energitilførsel mod påviste arytmifoci i sleeves. Teknikken er imidlertid omstændelig, da det er nødvendigt med samtidig tilstedeværelse af supraventrikulære ekstrasystoler udgående fra pulmonalvenerne. Fokal ablation anses i dag for at være obsolet, da den er smertefuld og forbundet med en lavere succes- og højere komplikationsrate (særlig pulmonalvenestenose) end de øvrige teknikker [31]. 2) Segmental ostial ablation: Ved proceduren benyttes der to styrbare katetre: et cirkulært kateter til kortlægning af de elektriske potentialer i sleeves i lungevenens ostium og et ablationskateter. Det cirkulære kateter er distalt udstyret med ti elektrodepoler. De to katetre placeres i hver af de fire pulmonalveneåbninger (Figur 2 ). Ved detektion af elektriske potentialer som udtryk for elektrisk kontinuitet mellem venstre atrium og pulmonalvenen foretages der ablation af det ostiale myokardiale segment med tidligst aktivering for at isolere pulmonalvenerne fra venstre atrium. 3) Cirkumferentiel ablation: Vha. et elektromagnetisk computersystem konstrueres en tredimentional model af venstre atrium med pulmonalvener. Herefter foretages der cirkulære ablationslinjer omkring henholdsvis de to højre- og de to venstresidige pulmonalvener, proksimalt for indmunding af pulmonalvenerne i venstre atrium (Figur 3 ). Hensigten er at isolere samtlige pulmonalvener i forhold til atriet uanset tilstedeværelse af elektriske potentialer.

Ved segmental ostial og cirkumferentiel ablation hos patienter med paroksystisk og persisterende AF findes der ved en followupperiode på ca. et år en klinisk succes på 50-85%, lavest ved samtidig strukturel hjertesygdom og ved permanent AF [32, 33]. Risikoen for alvorlige komplikationer (Tabel 1 ) som tromboemboli, hæmopericardium og symptomgivende pulmonalvenestenose anses for at være mindre end 2% med erfarne operatører [34].

Ablationsteknikken er imidlertid fortsat under stor udvikling og desuden særdeles vanskelig at udføre, hvorfor behandlingen kun praktiseres på højt specialiserede kardiologiske afdelinger og kun tilbydes til patienter med (svær) symptomatisk paroksystisk/persisterende AF trods forsøg på behandling med flere antiarytmika.

Sammenfatning

AF er den hyppigste ta kyarytmi vi kender til. Hos op mod 95% af patienterne med paroksystisk/persisterende AF kan initierende foci lokaliseres til en eller flere pulmonalvene-sleeves. Arytmimekanismen ved AF antages at være efterdepolarisering, der igangsætter reentry i pulmonalvenerne med spredning til atrierne. Atrial remodellering bidrager til vedligeholdelse af AF. Elektrofysiologisk ses reduceret atrial effektiv refraktær-periode og ledningshastighed, strukturelt ses tiltagende degenerative forandringer i atrierne, og endokrint findes øget angiotensin II-, aldosteron-, endothelin-1- og katekolaminkoncentration.

Gennem de senere år er der tilkommet nye behandlinger, der tilsigter en kurativ effekt, senest pulmonalveneisolering ved kateterablation. Behandlingen er helbredende hos op mod 75% med en relativ lille risiko for alvorlige komplikationer (< 2%). Behandlingen må i dag betragtes som værende det bedste alternativ til patienter med medikamentel, behandlingsrefraktær, symptomatisk AF.

Brian Nilsson, Kardiologisk Laboratorium afsnit 2014, Hjertecentret, H:S Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, DK-2100 København Ø. E-mail: brni@inet.uni2.dk

Antaget: 8. januar 2004

Interessekonflikter: Ingen anført

1. Nathan H, Eliakim M. The junction between the left atrium and the pulmonary veins. Circulation 1966;34:412-22.
2. Haissaguerre M, Jais P, Shah DC et al. Electrophysiological end point for catheter ablation of atrial fibrillation initiated from multiple pulmonary venous foci. Circulation 2000;101:1409-17.
3. Chen SA, Hsieh MH, Tai CT et al. Initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating from the pulmonary veins: electrophysiological characteristics, pharmacological responses, and effects of radiofrequency ablation. Circulation 1999;100:1879-6.
4. Pappone C, Rosanio S, Oreto G et al. Circumferential radiofrequency ablation of pulmonary vein ostia: a new anatomic approach for curing atrial fibrillation. Circulation 2000;102:2619-28.
5. Wu TJ, Doshi RN, Huang HLA et al. Simultaneous biatrial computerized mapping during permanent atrial fibrillation in patients with organic heart disease. J Cardiovasc Electrophysiol 2002;13:572-7.
6. Shah DC, Haissaguerre M, Jais P et al. Curative catheter ablation of paroxysmal atrial fibrillation in 200 patients: strategy for presentations ranging from sustained atrial fibrillation to no arrhythmias. Pacing Clin Electrophysiol 2001;24:1541-58.
7. Spach MS, Kootsey JM, Sloan JD. Active modulation of electrical coupling between cardiac cells of the dog. A mechanism for transient and steady state variations in conduction velocity. Circ Res 1982;51:347-62.
8. Hassink RJ, Aretz T, Ruskin J et al. Morphology of atrial myocardium in human pulmonary veins. J Am Coll Cardiol 2003;42:1108-14.
9. Lin WS, Prakash VS, Tai CT et al. Pulmonary vein morphology in patients with paroxysmal atrial fibrillation initiated by ectopic beats originating from the pulmonary veins: implications for catheter ablation. Circulation 2000;101: 1274-81.
10. Canavan TE, Schuessler RB, Cain ME et al. Computerized global electrophysiological mapping of the atrium in a patient with multiple supraventricular tachyarrhythmias. Ann Thorac Surg 1988;46:232-5.
11. Cox JL, Schuessler RB, Boineau JP. The development of the Maze procedure for the treatment of atrial fibrillation. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2000; 12:2-14.
12. Mansour M, Mandapati R, Berenfeld O et al. Left-to-right gradient of atrial frequencies during acute atrial fibrillation in the isolated sheep heart. Circulation 2001;103:2631-6.
13. Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R et al. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. Circulation 1995;92:1954-68.
14. Boutjdir M, Le Heuzey JY, Lavergne T et al. Inhomogeneity of cellular refractoriness in human atrium: factor of arrhythmia? Pacing Clin Electrophysiol 1986;9:1095-100.
15. Van Wagoner DR, Pond AL, Lamorgese M et al. Atrial L-type Ca2+ currents and human atrial fibrillation. Circ res 1999;85:428-36.
16. Ndrepepa G, Weber S, Karch MR et al. Electrophysiologic characteristics of the spontaneous onset and termination of atrial fibrillation. Am J Cardiol 2002;90:1215-20.
17. Cosio FG, Palacios J, Vidal JM et al. Electrophysiologic studies in atrial fibrillation. Am J Cardiol 1983;51:122-30.
18. Daubert C, Gras D, Berder V et al. Permanent atrial resynchronization by synchronous bi-atrial pacing in the preventive treatment of atrial flutter associated with high degree interatrial block. Arch Mal Coeur Vaiss 1994;87: 1535-46.
19. Aime-Sempe C, Folliguet T, Rucker-Martin C et al. Myocardial cell death in fibrillating and dilated human right atria. J Am Coll Cardiol 1999;34:1577-86.
20. Vaziri SM, Larson MG, Benjamin EJ et al. Echocardiographic predictors of nonrheumatic atrial fibrillation. The Framingham Heart Study. Circulation 1994;89:724-30.
21. Sadoshima J, Xu Y, Slayter HS et al. Autocrine release of angiotensin II mediates stretch-induced hypertrophy of cardiac myocytes in vitro. Cell 1993; 75:977-84.
22. Yamazaki T, Komuro I, Kudoh S et al. Angiotensin II partly mediates mechanical stress-induced cardiac hypertrophy. Circ Res 1995;77:258-65.
23. Jayachandran JV, Sih HJ, Winkle W et al. Atrial fibrillation produced by prolonged rapid atrial pacing is associated with heterogeneous changes in atrial sympathetic innervation. Circulation 2000;101:1185-91.
24. Struthers AD. Aldosterone escape during angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in chronic heart failure. J Card Fail 1996;2:47-54.
25. Goette A, Hoffmanns P, Enayati W et al. Effect of successful electrical cardioversion on serum aldosterone in patients with persistent atrial fibrillation. Am J Cardiol 2001;88:906-9, A8.
26. Hamer ME, Blumenthal JA, McCarthy EA et al. Quality-of-life assessment in patients with paroxysmal atrial fibrillation or paroxysmal supraventricular tachycardia. Am J Cardiol 1994;74:826-9.
27. Crijns HJ, Van Gelder IC, Van Gilst WH et al. Serial antiarrhythmic drug treatment to maintain sinus rhythm after electrical cardioversion for chronic atrial fibrillation or atrial flutter. Am J Cardiol 1991;68:335-41.
28. Dries DL, Exner DV, Gersh BJ et al. Atrial fibrillation is associated with an increased risk for mortality and heart failure progression in patients with asymptomatic and symptomatic left ventricular systolic dysfunction: a retrospective analysis of the SOLVD trials. J Am Coll Cardiol 1998;32:695-703.
29. Cox JL, Schuessler RB, Lappas DG et al. An 8 -year clinical experience with surgery for atrial fibrillation. Ann