Autoimmun hypophysitis

Autoimmun hypophysitis (AH) - ofte kaldet lymfocytær hypophysitis - er en sjælden sygdom, hvor der ses inflammation i hypofysen. Sygdommen forårsager forstørrelse af hypofysen og hypofyseinsufficiens. Symptomerne er ofte hovedpine ledsaget af varierende grad af hypofyseinsufficiens og polyuri. AH forekommer overvejende hos kvinder under graviditet eller postpartum, men kan også ses hos mænd og børn [1]. AH er ofte associeret med andre autoimmune sygdomme, hvoraf den hyppigste er Hashimotos thyroiditis [2]. Symptomerne forårsages af forstørrelse af hypofysen og forstyrrelser i dennes hormonsekretion. Behandling er enten immunsupprimerende behandling eller kirurgi.

Autoimmun hypophysitis er en sjælden sygdom, hvor der udvikles inflammation i hypofysen. Sygdommen kan inddeles efter anatomisk klassifikation i tre former. Lymfocytær adenohypophysitis (LAH), lymfocytær infundibuloneurohypophysitis (LINH) og lymfocytær panhypophysitis (LPH) [3]. Af disse tre former er LAH den hyppigst forekommende, mens LINH er den mest sjældne. AH blev først beskrevet af Goudie & Pinkerton [4] i 1962, og siden da er 379 tilfælde med AH blevet rapporteret i litteraturen [1, 5, 6]. Incidensen er ukendt, og sygdommen formodes at være underestimeret, da den gennem tiden er blevet fejldiagnosticeret som hypofyseadenom og Sheehan syndrom [3]. Kendskab til AH er væsentligt, da sygdommen udgør en differentialdiagnose til hypofyseadenomer samt nonadenomatøse hypofyselæsioner. For at belyse de kliniske og patologiske kendetegn for denne sjældne sygdom præsenteres nedenfor en systematisk gennemgang af den litteratur, vi kan finde om emnet i dag.

Materialer og metode

Der blev gennemført en litteratursøgning på MEDLINE og PubMed, som omfattede søgeordene auto-immune hypophysitis, lymphocytary hypophysitis, hypophys-itis, disease of the pituitary gland . Af de fundne arti-kler er det artiklerne af nyere dato, der er at foretrække, men da der ikke er rapporteret mange tilfælde af autoimmun hypophysitis, vil der også blive henvist til ældre artikler.

Klinik

Autoimmun hypophysitis præsenterer sig klinisk med varierende symptomer på hypofyseforstørrelse, med tryk på omkringliggende strukturer, hypofyseinsufficiens, inklusive diabetes insipidus og hyperprolaktin-æmi. Den kliniske præsentation afhænger af, hvilken del af hypofysen/hypofysestilken, der er afficeret.

Oftest henvender patienter sig med gener i form af hovedpine og visuelle forstyrrelser. Disse skyldes forstørrelse af hypofysen. Hovedpinen skyldes påvirkning af dura mater og diaphragma sellae på grund af den forstørrede hypofyse. De visuelle forstyrrelser viser sig ved udfald af syn og/eller synsfelt og skyldes forstørrelse af hypofysen, som medfører kompression af chiasma opticum. En sjælden forekomst er diplopi, som skyldes en lateral forstørrelse af hypofysen til sinus cavernosus. Her kan der opstå en kompression af kranienerverne III, IV og VI [7-9].

Nogle patienter henvender sig med symptomer på delvis eller fuldstændig mangel på anteriore hypofyse hormoner, som oftest en mangel på adrenokortikotropt hormon (ACTH) efterfulgt af thyroideastimulerende hormon (TSH), gonadotropiner og prolaktin (Tabel 1 ). Mangel på hypofysehormoner formodes at være forårsaget af det autoimmune angreb på hypofysens celler eller af afklemning af hypofysestilken, hvilket giver sig til kende ved hypoadrenalisme, hypothyroidisme og hypogonadisme.

Diabetes insipidus (DI) er et typisk symptom ved LINH og skyldes immundestruktion eller kompression af neurohypofysen og infundibulum [9]. DI ses også ved LAH på grund af ødem af pars tuberalis på adenohypofysen, som ligger anterolateralt over infundibulum og derfor kan hæmme aksonal transport af antidiuretisk hormon (ADH) [11].

Indtil nu er der i litteraturen beskrevet i alt 379 tilfælde af AH [1,5,6]. Sygdommen ses hyppigst hos kvinder, men forekommer også hos mænd og børn. 34% af patienterne var japanere, 22% var amerikanere, 7% var englændere, 7% var tyskere og endelig var 5% canadiere [1].

• LAH: ses hyppigere hos kvinder end hos mænd. Der er rapporteret 210 tilfælde hos kvinder og kun 35 hos mænd, hvilket giver en K:M-ratio på 6:1. Samtidigt debuterer kvinder (35 ± 13 år) ved en yngre alder end mænd (45 ± 14 år). LAH menes at være associeret med graviditet. Ud af 210 kvinder præsenterede sygdommen sig for 120 under graviditeten eller post partum. Sygdommen debuterer typisk i tredje trimester af graviditeten eller inden for det første år efter fødsel [11]. Symptomerne er hovedpine og synsforstyrrelser (grundet forstørrelse af hypofysen) samt hypofyseinsufficiens. Ofte opdages sygdommen først ved manglende laktation [1, 5, 6].

• LPH: ses en smule hyppigere hos kvinder end hos mænd. Der er rapporteret 62 tilfælde hos kvinder og 33 tilfælde hos mænd. K:M-ratio 1,9:1.

• LINH: ses lige hyppigst hos kvinder og mænd. Der er rapporteret 20 tilfælde hos kvinder og 19 tilfælde hos mænd samt et tilfælde hos en tolvårig dreng [12].

Morfologi

• LAH: Der vil oftest kunne påvises syn- og/eller synsfeltsudfald (43%) samt hovedpine (53%) [1, 6]. Ved magnetisk resonans (MR)-skanning med og uden kontrast ses typisk en ensartet symmetrisk forstørrelse af hypofysen med en tilhørende fortykket hypofysestilk, der som oftest forløber normalt. Gulvet i sella turcica ses oftest intakt [13-15] (Tabel 1).

• LPH: ved den kliniske undersøgelse kan der forekomme visuelle forstyrrelser (18%), hovedpine (41%) samt symptomer på hypokortisolæmi (19%) og hypothyroidisme (17%) [1, 6].

• LINH: er dårligt repræsenteret ved klinisk undersøgelse, hyppigst forekommende er hovedpine (13%) og polyuri/polydipsi (98%) [1, 6]. Ved MR-skanning med og uden kontrast ses oftest forstørret neurohypofyse og fortykket hypofysestilk samt tab af T1-hyperintensiteten [16].

Biokemi

• LAH præsenterer sig med mangel på forlapshormoner (136 patienter ud af 245), hvoraf det hyppigste manglende er ACTH [1, 6]. Der ses ikke påvirkning af neurohypofysen. Hos nogle patienter forekommer hyperprolaktinæmi (57 patienter ud af 245) [1,6].

• LPH præsenterer sig hyppigst med nedsat væksthormon (GH) (48 patienter ud af 95) samt nedsat ADH-sekretion (90 patienter ud af 95) [1, 6].

• LINH præsenterer sig med nedsat ADH-produktion hos 38 patienter ud af 38 [1].

Histologi

Ved AH ses infiltration af T- og B-lymfocytter som ved en typisk autoimmun sygdom. Ydermere er der hos de 379 patienter observeret plasmaceller hos 53%, eosinofile granulocytter hos 12% og makrofager, histiocytter og neutrofile granulocytter i hypofysen hos 6% [1, 3]. Fibrose forekom hos 47% [1,3].

Differentialdiagnostik

Hypofyseadenom og specielt klinisk non-secernerende adenom er de vigtigste differentialdiagnoser til AH, idet disse kan præsentere sig klinisk som AH med hovedpine og hypofyseinsufficiens, men dog ikke ADH-mangel (Tabel 2 ). Histologisk er de to sygdomme forskellige, men hypofysebiopsi er yderst sjældent indiceret ved mistanke om AH. De to sygdomme kan oftest skelnes ved MR-skanning. Ved hypophysitis ses oftest en symmetrisk forstørret kirtel, og ved gadolinium-administration ses en homogen kirtel. Derimod kan et makroadenom fremstå heterogent ved gadolinium administration, da et adenom i hypofyselejet typisk viser kontrastforskel mellem normalt hypofysevæv og adenomvæv. MR-skanningen af et makroadenom vil oftest vise en fejldisplaceret hypofysestilk og ofte ødelagt sellaegulv [3]. Ved AH fremstår hypofysen svagt ved et T1-vægtet billede og stærkt ved et T2-vægtet billede. Makroadenomer fremstår sjældent svagt ved T1-vægtede billeder og kan ved nogle tilfælde fremstå stærkt ved T2-vægtede billeder [14].

Apopleksi i hypofyseadenomer kan også udgøre en differentialdiagnose, men denne sygdom har typisk akut opståede anfald af hovedpine, kvalme og opkastninger [17]. Disse patienter er langt oftere udsat for kranienerveudfald end patienter med autoimmun hypophysitis.

Granulomatøs hypophysitis, som forekommer sjældent, er karakteriseret ved at ramme mænd og kvinder lige hyppigt, og præsenterer sig ofte med kvalme, opkastninger, diabetes insipidus og hyperprolaktinæmi. Histologisk ses multinukleære kæmpeceller og histiocytter med omgivende plasmaceller og lymfocytter [1].

Xantomatøs hypophysitis er beskrevet hos ni patienter, hvor hypofysen beskrives med cysteagtige væskefyldte områder med lipidrige histiocytter og lymfocytter [18].

Intrasellært germinom kan medføre fortykket hypofysestilk og hypofyseinsufficiens. Koncentrationer af beta-human koriongonadotropin (HCG) kan være normale. Behandling med glukokortikoider vil i disse tilfælde ikke medføre formindskelse af hypofysestilken. De fleste patienter er meget unge. Oftest baserer diagnosen sig på påvisning af HCG og alfa-føtoprotein i blodet samt i cerebrospinalvæsken, og derudover forekommer der samtidig læsioner i corpus pineale. Sjældent er der behov for differentialdiagnostisk biopsi.

Immunglobulin G-4 (IgG-4) systemisk sygdom kan afficere hypofysen og derved give hypofyseinsufficiens. Sygdommen kan differentieres fra AH ved forøget plasma-IgG-4 samt ved forekomst af infiltrater i hypofysen, der består af IgG-4.

Infektiøs hypophysitis kan ved MR-skanning ligne AH, idet det T2-vægtede billede viser stærk intensitet, men ofte med en ringstruktur. Infektiøs hypophysitis vil ofte være sekundær til infektion i sinus sphenoidalis, encephalitis eller anden intracerebral infektion. Patienten vil derfor ofte være alment påvirket og have påvirkede infektionsparametre.

Mulig ætiologi

Hypophysitis forekommer oftest som en autoimmun primærproces, men der er rapporteret tilfælde med sekundære hypophysitis i relation til infektion eller andre sygdomme som Wegeners granulomatose, Morbus Crohn og sarkoidose [1, 5, 6]. Nye studier har vist en sammenhæng mellem cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen 4 (CTLA-4) -blokade og sekundære autoimmune endokrinopatier. CTLA-4

nedsætter tumoraktivitet i melanomer [19]. Ved blo-kering af CTLA-4 til B7-ligander forstyrres både immuntolerancen og T-celleaktivering, hvilket kan medføre sekundære autoimmune sygdomme, som hypophysitis og thyroiditis [19-21].

Resultaterne fra forskellige studier antyder en

association mellem autoimmune sygdomme (inklusive AH) og hypofysære autoantigener, hvilket korresponderer med det faktum, at 30% af AH-patienterne har en koeksisterende autoimmun sygdom som Hashimotos thyroiditis, Morbus Addison, diabetes mellitus type 1 eller perniciøs anæmi [1, 5, 6]. Der er lavet forskellige studier for at verificere denne teori, og der er påvist antihypofysære antistoffer hos nogle patienter med AH, men specificiteten er ringe, da antistofferne også forekommer hos patienter med andre autoimmune sygdomme samt andre hypofysesygdomme [22-25]. Forskellige autoantigener har været anset som mulige autoantigener (GH, enolase, hypofysespecifikke faktorer 1 og 2, type 2-deiodinase og sekretogranin), men ved case-kontrol-studier er de alle blevet afvist som mulige kandidater [26, 27]. Ifølge Caturegli et al har det endnu ikke været muligt at klassificere det patogenetiske autoantigen, men der er fundet forskellige autoantigener, som kan have betydning for patogenesen. Caturegli et a l mener, at en identifikation af disse autoantigener kan klassificere, hvorvidt autoantistoffer er relaterede til ætiologien bag sygdommen, eller om de nærmere er en konsekvens af sygdommen. I begge tilfælde vil identifikation af dette autoantigen kunne føre til en diagnostisk serologisk test, som kan bruges differentialdiagnostisk til hypofysemasser.

Flere tilfælde af AH er set hos patienter efter ruptur af Rathkes poche-cyste. Patogenesen er stadig uklar, men en teori er, at rupturen medfører en øget mængde proteiner, der fremkalder AH [28]. IgG-4 systemisk sygdom er en nyligt karakteriseret autoimmun sygdom, der kan afficere multiple organer som lever, lunger, pankreas, galdeblæren osv. Der ses infiltrater af IgG-4. Der er rapporteret tre tilfælde med patienter med IgG-4-sygdom og hypophysitis, men det foreligger ikke klart, om IgG-4 forårsager hypo-physitis, eller om hypophysitis måske er årsagen til IgG-4-infiltrativ inflammation.

In vitro-studier har vist, at prolaktin (PRL) kan forhindre glukokortikoid-induceret lymfocytapoptose, hvilket betyder at PRL stimulerer progression af autoimmune sygdomme [29]. Hyperprolaktenæmi, der er associeret med en forstørret hypofyse, ses ofte hos patienter med AH [29]. Dette er forklaret ved hypofysestilkkompression, hvilket medfører et fald i dopaminfrigivelsen fra hypothalamus til hypofysen. Dopamin hæmmer PRL-sekretion, hvorfor PRL-sekretionen vil stige. Under en graviditet ses en betydelig stigning i koncentrationerne af østrogen, progesteron og PRL. Efter fødslen falder progesteron og østrogen, mens PRL-koncentrationen forbliver høj. Det har været hævdet, at associationen mellem graviditet og AH muligvis kan forklares ved den høje koncentration af PRL.

Behandling

Naturforløbet af AH er variabelt og uforudsigeligt. En teori er, at AH udvikles gennem stadier, hvor der i begyndelsen ses en inflammeret hypofyse, der er infiltreret med lymfocytter, hvilket gør hypofysen ødematøs og forstørret. Grundet den inflammerede hypofyse vil masseeffektsymptomer, som tidligere beskrevet, udtrykkes, og ved en endokrintest vil man muligvis finde tegn på hypofyseinsufficiens. Hvis inflammationen stoppes i dette tidlige stadie enten spontant eller ved brug af glukokortikoider vil sygdommen sandsynligvis ikke medføre svære forandringer. Hvis inflammationen fortsætter, vil der dannes fibrøst væv, og hypofysen vil blive atrofisk og miste sin funktion. Der er dog dokumenteret tilfælde med spontan, hel eller delvis gendannelse af hypofysefunktion uden anvendelse af nogen intervention [30-33].

Glukokortikoider har vist sig effektive som behandling ved at reducere størrelsen af hypofysen samt fjerne inflammationen og derved normalisere hypofysens hormonsekretion [1, 6, 7].Hashimoto et al fandt, at behandling med glukokortikoider medførte reduktion af hypofysestørrelsen i ti ud af 16 patienter med AH [34]. Vi har beskrevet en patient, hvor symptomer på hypofyseforstørrelse svandt under glukokortikoidbehandling. Hypofyseforstørrelsen normaliseres på MR-skanning (Figur 1ogFigur 2) [35]. Der er også rapporteret tilfælde, hvor glukokortikoider ikke virkede [36, 37].Molitch et almener, at der mangler evidens for glukokortikoiders effekt i behandlingen af AH og finder, at den optimale behandling af AH vil være en delvis resektion af den forstørrede masse, således at trykket på de omkringliggende strukturer fjernes.

Undersøgelser, hvor der behandles med glukokortikoider, mangler kontrolgrupper og randomisering [38]. Derfor må behandling med glukorkortikoider betragtes som en mulighed, men den endelige effekt er ikke dokumenteret. Andre former for immunosuppressiv behandling er rapporteret i tilfælde, hvor patienten har responderet dårligt på glukokortikoider. Heriblandt er der blevet behandlet med azathioprin [39], methotrexat [40] og cyclosporin A [5]. Disse har i de enkelte tilfælde vist sig at være effektive i behandlingen.

Kirurgisk behandling har været en resektion af hypofysemassen for at trykaflaste de omkringliggende strukturer. En operation hjælper sjældent på endokrine defekter, i værste fald kan en operation give komplikationer i form af blødning, læk af cerebrospinalvæske og risiko for samtidig forekomst af meningitis og diabetes insipidus [1].

Det kunne være hensigtsmæssigt at starte behandling med glukokortikoider ved mistanke om AH frem for at behandle med en operation og undervejs kontrollere patientens endokrine status og bedømme hypofysemorfologi ved MR-skanning. Hvis symptomerne forværres eller ikke ændrer sig, og patienten ikke responderer på højere doser af glukokortikoid, så kunne man anbefale operation. Alle patienter med AH kræver livsvarig follow-up med henblik på udvikling af hormonmangel, og nogle patienter vil være afhængige af hormonsubstitution. I en litteraturgennemgang fra Caturegli et al er der fundet opfølgende informationer hos 320 ud af 379 patienter, og det ses, at 233 var afhængig af substitution med et eller flere hormoner. Ved operation var det yderst sjældent, at hormonstatus blev normaliseret, og syv patienter måtte igennem to operationer for at reducere hypofysestørrelsen [1]. Hos 51 patienter forsvandt AH uden behov for hormonsupplement. I alt 25 patienter døde, højst sandsynligt af irreversibel binyreinsufficiens [1].

Konklusion

AH bør betragtes som differentialdiagnose til hypofyseforstørrelse og tryksymptomer samt hypofyseinsufficiens. Specielt hos gravide kvinder og postpartum og hos patienter med forekomst af andre autoimmune sygdomme. En definitiv diagnose kræver i en del tilfælde vævsbiopsi. En klinisk diagnose kan stilles på grundlag af: en sygehistorie med gestationel eller postpartum hypofyseinsufficiens, en MR-skanning, der viser typiske karakteristika for AH, hurtig udvikling af hypofyseinsufficiens, samt en uproportional hypofyseinsufficiens i forhold til størrelsen af kirtlen.

Therese Krarup, Ringkøbinggade 10, 4. th., DK-2100 København Ø. E-mail: theresekrarup@hotmail.com

Antaget: 15. marts 2009

Først på Nettet: 7. september 2009

Interessekonflikter: Ingen

1. Caturegli P, Newschaffer C, Olivi A et al. Autoimmune hypophysitis. Endokrine Rev 2005;26:599-614.
2. Miyake I, Takeuchi Y, Kuramoto T et al. Autoimmune hypophysitis treated with intravenous glucocorticoid therapy. Int Med 2006;45:1249-52.
3. Molitch ME, Gillam MP Lymphocytic hypophysitis. Horm Res 2007;68:145-50.
4. Goudie RB, Pinkerton RH. Anterior hypophysitis and Hashimoto's disease in a woman. PathJ Bact 1962;83:584-5.
5. Bellastella A, Bizzarro A, Coronella C et al. Lymfocytic hypophysitis: a rare or underestimated disease? Eur J Endocrinol 2003;149:363-76.
6. Rivera JA. Lymphocytic hypophysitis: disease spectrum and approach to diagnosis and therapy. Pituitary 2006;9:35-5.
7. Supler ML, Mickle JP. Lymphocytic hypophysitis: report of a case in a man with cavernous sinus involvement. Surg Neurol 1992;37:472-6.
8. Tubridy N, Saunders D, Thom M et al. Infundibulohypophysitis in a man present-ing with diabetes insipidus and cavernous sinus involvement. J Neurol Neurosurg Psych 2001;71:798-801.
9. Tamiya A, Saeki N, Mizota A. Lymphocytic infundibulo-neurohypophysitis associated with recurrent optic neuritis. Br J Neurosurg 2001;15:180-3.
10. Ober KP, Elster A. Spontaneously resolving lymphocytic hypophysitis as a cause of post-partum diabetes insipidus. Endocrin 1994;4:107-111.
11. Gutenberg A, Volkmar H, Puchner MJA et al. Primary hypophysitis: clinical-pathological correlations. Eur J Endocrin 2006;155:101-7.
12. Gellner V, Kurschel S, Scarpatetti M et al. Lymphocytic hypophysitis in the pedi-atric population. Childs Nerv Syst 2008;24:785-2.
13. Powrie JK, Powell M, Ayers AB et al. Lymphocytic adenohypophysitis: magnetic resonance imaging features of two new cases and a review of the literature. Clin Endocrinol (Oxf) 1995;42:315-22.
14. Saiwai S, Inoue Y, Ishihara T et al. Lymphocytic adenohypophysitis: skull radiographs and MRI. Neuroradiology 1998;40:114-20.
15. Chelaifa K, Bouzaidi K, Harzallah F et al. [Lymphocytic hypophysitis]. J Neuroradiol 2002;29:57-60.
16. Terao T, Taya K, Sawauchi S et al.Two cases of lymphocytic infundibuloneuro-hypophysitis. Neurol Surg 2003;31:1229-35.
17. Rolith CA, Ober KP. Pituitary apoplexy. Endocrinol Metab Clin North Am 1993;22:291-302.
18. Folkerth RD, price Jr DL, Schwartz M et al. Xanthomatous hypophysitis. Am J Surg Pathol 1998;22:736-41.
19. Ribas A, Camacho LH, Lopez-Berestein G et al. Antitumor activity in melanoma and anti-self responses in a phase I trial with the anti-cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 monoclonal antibody CP-675,206. J Clin Oncol 2005;23:8968-77.
20. Blansfield JA, Beck KE, Tran K et al. Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 blockage can induce autoimmune hypophysitis in patients with metastatic -melanoma and renal cancer. J Immunother 2005;28:593-8.
21. Maker AV, Yang JC, Sherry RM et al. Intrapatient dose escalation of anti-CTLA-4 antibody in patients with metastatic melanom