Autoimmun synaptisk encefalitis er en underdiagnosticeret sygdomsgruppe

Encefalitis er en inflammatorisk tilstand i hjernen. Mortaliteten kan være høj, og tidlig intervention er ofte af betydning for prognosen. Kombinerede neurologiske og psykiatriske symptomer inklusive varierende grad af bevidsthedspåvirkning karakteriserer tilstanden, som ikke altid ledsages af feber.

Over 40% af tilfældene skyldes infektion, oftest med herpes simplex-virus. Omkring 14% klassificeres som akut demyeliniserende encefalomyelitis. En sjældnere årsag (< 1%) er klassisk paraneoplastisk limbisk encefalitis, som associeres med tumorudløste autoantistoffer imod epitoper i centralnervesystemet (CNS), og som har en dårlig prognose [1].

Knap halvdelen af alle encefalitistilfælde er uden kendt årsag [2]. En stor del af disse forekommer hos børn og unge, men de kan ses i alle aldersgrupper. Det er nu påvist, at der i sådanne tilfælde kan forekomme autoantistoffer imod nervecellernes synaptiske strukturer [3-6]. Denne nye sygdomsgruppe betegnes autoimmun synaptisk encefalitis (ASE) og udgør i øjeblikket ca. 10% af alle encefalitistilfælde [2].

Symptombilledet og forløbet varierer ved ASE, alt efter hvilken synaptisk komponent antistofferne er rettet imod (Figur 1 ). Hidtil er der fundet fire former for ASE med patologi rettet imod henholdsvis: de excitatoriske glutamatreceptorer N-methyl-D-aspartat-receptor (NMDAR) og α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionsyre-receptor (AMPAR), den inhibitoriske gammaaminosmørsyreB -receptor 1 (GABAB R1) og det synaptiske protein leucinrigt gliominaktiveret 1 (LGI1). Kendskabet til ASE er dog endnu for begrænset til, at symptomatologien for de forskellige sygdomsenheder er tilstrækkeligt kortlagt.

ASE synes ofte at være en reversibel tilstand, hvor der er god effekt af immunbehandling og eventuel onkologisk behandling, hvis ASE skyldes neoplastisk sygdom [7, 8]. Hurtig diagnosticering og behandling er afgørende. Initialt ses patienterne af praktiserende læger og i psykiatrisk, pædiatrisk, neurologisk eller medicinsk regi. Kendskabet til sygdomsgruppen bør derfor udbredes til et bredt udsnit af klinikere.

SYMPTOMER
Anti-NMDAR-encefalitis

Anti-NMDAR-encefalitis er den hyppigste form for ASE og ses ofte hos børn og unge. Sygdommen er væsentligt hyppigere hos kvinder end hos mænd (Tabel 1 ), og blandt kvinder over 18 år provokeres tilstanden hos ca. halvdelen af et ovarielt teratom. Hos børn er en sådan association sjældnere, men forekommer alligevel hos op til 9% af piger under 14 år. Ved denne nye form for encefalitis er antistofferne rettet imod NR1-subunit i NMDAR, hvorimod der er tale om antistoffer imod NR2-subunit ved f.eks. systemisk lupus erythematosus med cerebral involvering.

Symptomerne er initialt influenzalignende. Herefter opstår der en varierende, ofte kompleks tilstand med neuropsykiatriske symptomer. Der kan ses tab af korttidshukommelse, angst, psykose, ændret adfærd, mani, paranoia, søvnforstyrrelser, dyskinesier, sproglig disintegration og epileptiske anfald [9, 11]. Det kliniske billede varierer, og til tider er der kun ét eller få symptomer til stede. Tilstanden kan således forveksles med eksempelvis en førstegangspsykose [12, 13].

Børn, der lider af anti-NMDAR-encefalitis, kan få raserianfald, humørændringer og hyperaktivitet. Ofte kontaktes lægen dog ikke, før barnet får yderligere symptomer, f.eks. epileptiske anfald eller søvnløshed [9].

Hos en del ses der orofaciale dyskinesier og koreoatetoide bevægelser, sjældnere opistotonus eller anden form for dyskinesi. Den epileptiske aktivitet kan variere, fra at der ses asymptomatiske forandringer på et elektroencefalogram til langvarig refraktær status epilepticus. Senere kan der opstå autonom instabilitet med arytmi, perioder med asystoli, labilt blodtryk, temperaturstigning og centralt betinget hypoventilation, der kan føre til, at patienten skal respiratorbehandles. Endvidere har mange et aftagende bevidsthedsniveau gående mod koma [6]. Under behandling bedres symptomerne typisk i omvendt rækkefølge af deres opståen [9].

Anti-AMPAR encefalitis

AMPAR er ligesom NMDAR involveret i neuronal plasticitet og dermed hukommelse og indlæring [5]. Normal funktion er med til at forhindre epilepsi. Selvom AMPAR findes udbredt i CNS, synes autoimmuniteten primært at være rettet imod strukturer i hippocampus [5]. Som det fremgår af Tabel 1, minder de kliniske symptomer meget om anti-NMDAR-encefalitis [5, 14], men i modsætning til denne ses der ofte også nystagmus og konfabulationer.

Anti-LGI1-encefalitis

Forekomsten af anti-LGI1-encefalitis blev længe tilskrevet antistoffer imod spændingsafhængige kaliumkanaler. Nu ved man, at autoimmuniteten er rettet imod en anden epitop, nemlig det synaptiske protein LGI1 [3, 15]. Tilstanden opstår oftest hos midaldrende personer, men forekommer også hos både unge og ældre. Næsten alle patienter med denne form for encefalitis har svækket korttidshukommelse, og der er rapporteret om epilepsi hos ca. 33%. Et forholdsvist karakteristisk fund er desuden faciobrakial dystoni [16, 17]. Herudover forekommer der ændret psyke med angst, agitation og konfusion samt myoklonier og søvnforstyrrelser. Omkring 60% har svær og ofte behandlingsrefraktær hyponatriæmi [3], hvilket kan tilskrives forekomsten af LGI1 i hypothalamus og nyrer. Mutationer i genet for LGI1 er associeret med autosomal dominant lateral temporal epilepsi [18]. Dette er således et typisk eksempel på, at genetiske og autoimmune sygdomme kan ramme de samme strukturer og dermed give enslignende symptomatologi. Et andet sådant eksempel er kongenitte myastene syndromer og autoimmun myastenia gravis.

Anti-GABAB R1-encefalitis

I litteraturen er der kun redegjort for meget få (n = 25) tilfælde af anti-GABAB R1-encefalitis [4, 10]. I Tabel 1 vises de rapporterede fund. Symptomerne stammer altovervejende fra det limbiske system (tab af korttidshukommelse, konfusion, epileptiske anfald og adfærdsmæssige ændringer). Epileptiske anfald forekommer hyppigt og er ofte debutsymptomet. GABAB -R1-isotypen findes i højest antal i hippocampus, thalamus og cerebellum. I over ensstemmelse hermed er der også rapporteret om enkelte tilfælde med anti-GABAB R1 og cerebellar dysfunktion.

DIAGNOSE

Infektiøs encefalitis skal initialt udelukkes. Der bør udføres magnetisk resonans (MR)-skanning af cerebrum, lumbalpunktur samt undersøgelse af cerebrospinalvæske (CSV) og eventuelt også serum for autoantistoffer (dette gøres ved indirekte immunofluorescens, se Figur 2 ). Dette gælder både for de klassisk paraneoplastiske markører og de nye ASE-markører. Begge analyser kan bestilles hos Statens Serum Institut som en samlet paraneoplastisk hhv. autoimmun synaptisk encefalitis-pakke. Det anbefales at bestille sådanne pakker frem for separate analyser, også selvom de kliniske symptomer mest tyder på en bestemt undertype af ASE, idet symptomatologien er overlappende, og et ukorrekt førstevalg kan forsinke diagnosen.

MR-skanning vil typisk vise hyperintensitet på T2/FLAIR i de mediale temporale områder eller mere udbredt [5, 7, 9]. Hvis MR-skanning viser normale forhold, bør undersøgelsen gentages senere. I CSV kan der ses varierende grad af lymfocytær pleocytose (referenceværdi < 5 × 10 6 celler/l) og evt. forhøjet proteinniveau (referenceværdi 0,15-0,5 g/l) og senere intratekal immunglobulin (Ig)G-syntese (reference ingen intratekal IgG-syntese) [3-5, 9]. Autoantistofferne kan ikke altid påvises i både serum og CSV (Tabel 1), og begge bør derfor undersøges, hvis en af dem findes negativ trods fortsat klinisk mistanke [7, 9]. CSV bør være det primære medie for analyse. Hvis det påviste antistof kan være associeret med neoplasi, bør der desuden udredes for dette, evt. gentagne gange, idet et paraneoplastisk neurologisk syndrom kan opstå, længe før selve neoplasmet kan påvises. Udredningsprogrammet bør primært rettes mod de kræftformer, der oftest er associeret med den pågældende undertype af ASE.

BEHANDLING OG PROGNOSE

Er ASE en sandsynlig eller etableret diagnose, bør der indledes behandling så tidligt som muligt. Ud fra aktuelle erfaringer anbefales højdosis-IgG 0,4 g/kg givet intravenøst (i.v.) dagligt i fem dage [8] og/eller plasmaferese. Herudover bør der gives supplerende højdosismethylprednisolon, f.eks. 1 g givet i.v. dagligt i fem dage til voksne og 15 mg/kg i tre dage til børn [8]. Ved manglende effekt af dette regime kan der gives rituximab og/eller cyclophosphamid. Herudover bør der gives symptomatisk behandling ved behov. Er der tale om paraneoplastisk genese, bør onkologisk behandling indledes så hurtigt som muligt. Det er rapporteret, at hurtig fjernelse af tumor, benign såvel som malign, også fremskynder bedring af ASE-symptomerne og øger sandsynligheden for fuld remission [8].

Den kliniske tilstand synes at være korreleret med titerændringer hos den enkelte patient [6]. Antistoftitre kan derfor evt. benyttes til monitorering af behandlingseffekt og bør under alle omstændigheder måles ved mistanke om recidiv. Behandlingen kan vise sig at blive omfattende, men på trods af dette er prognosen ofte god, især ved hurtig diagnostik og påbegyndelse af terapi [7, 8]. Dette kan forklares ved rapporterede molekylære mekanismer [19], idet denne type autoantistoffer krydsbinder receptorer, hvilket bevirker hurtigere internalisering ind i cellen og nedbrydning, således at der bliver færre aktive receptorer på de synaptiske overflader. Denne proces er reversibel i form af resyntese og forklarer muligheden for komplet remission. I modsætning hertil er klassisk paraneoplastisk limbisk encefalitis associeret med antistoffer rettet imod intracellulære strukturer og T-celle-medieret autoimmunitet, hvilket kan forklare en dårlig prognose, selv ved succesfuld behandling af det udløsende neoplasme.

For de tumorassocierede tilfælde af ASE afhænger prognosen også af muligheden for behandling af det underliggende neoplasme. Der er endnu kun publiceret artikler om et relativt lille antal tilfælde med ASE, og ud fra disse rapporter synes omkring 80% at komme sig med få eller ingen følger. Desuden er der rapporteret om tilbagefald hos 25-50%. Et recidiv behandles på samme måde som den første forekomst af ASE.

PERSPEKTIVER

Siden anti-NMDAR-encefalitis blev kendt i 2005 [20], er ASE blevet diagnosticeret med tiltagende hyppighed. I øjeblikket har man således konstateret ASE hos godt 25% af patienterne med encefalitistilfælde, som tidligere blev tolket som idiopatiske. I de kommende år vil andre typer af ASE formodentlig også blive erkendt. Det forventes desuden, at yderligere detaljer om sygdomsmekanismer og symptombilleder vil blive afklaret. Der er også behov for udarbejdelse af bedre retningslinjer for behandling.

Der eksisterer nu specifikke undersøgelser til relativt hurtig og sikker diagnostik af ASE. Udsigten til god behandlingseffekt og prognose synes afhængig af hurtig udredning. Det anbefales derfor, at selv en lille klinisk mistanke om ASE bør give anledning til nøje undersøgelse herfor. Dette gælder ikke mindst hos børn og unge, der har tegn på begyndende encefalitis, herunder også ellers uforklarede psykiatriske og/eller neurologiske symptomer.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Signe Modvig , Neurologisk Afdeling, Glostrup Hospital, Nordre Ringvej 57, 2600 Glostrup. E-mail: signemodvig@gmail.com

ANTAGET: 25. januar 2012

FØRST PÅ NETTET: 19. marts 2012

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

1. Vincent A, Buckley C, Schott JM et al. Potassium channel antibody-associated encephalopathy: a potentially immunotherapy-responsive form of limbic encephalitis. Brain 2004;127:701-12.
2. Granerod J, Ambrose HE, Davies NW et al. Causes of encephalitis and differences in their clinical presentations in England: a multicentre, population-based prospective study. Lancet Infect Dis 2010;10:835-44.
3. Lai M, Huijbers MG, Lancaster E et al. Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to potassium channels: a case series. Lancet Neurol 2010;9:776-85.
4. Lancaster E, Lai M, Peng X et al. Antibodies to the GABA(B) receptor in limbic encephalitis with seizures: case series and characterisation of the antigen. Lancet Neurol 2010;9:67-76.
5. Lai M, Hughes EG, Peng X et al. AMPA receptor antibodies in limbic encephalitis alter synaptic receptor location. Ann Neurol 2009;65:424-34.
6. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case s eries and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2008;7:1091-8.
7. Irani SR, Bera K, Waters P et al. N-methyl-D-aspartate antibody encephalitis: temporal progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly non-paraneoplastic disorder of both sexes. Brain 2010;133:1655-67.
8. Rosenfeld MR, Dalmau J. Anti-NMDA-receptor encephalitis and other synaptic autoimmune disorders. Curr Treat Options Neurol 2011;13:324-32.
9. Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E et al. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis. Lancet Neurol 2011;10:63-74.
10. Boronat A, Sabater L, Saiz A et al. GABA(B) receptor antibodies in limbic encephalitis and anti-GAD-associated neurologic disorders. Neurology 2011;76:795-800.
11. Irani SR, Vincent A. NMDA receptor antibody encephalitis. Curr Neurol Neurosci Rep 2011;11:298-304.
12. Wandinger KP, Saschenbrecker S, Stoecker W et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis: a severe, multistage, treatable disorder presenting with psychosis. J Neuroimmunol 2011;231:86-91.
13. Chapman MR, Vause HE. Anti-NMDA receptor encephalitis: diagnosis, psychiatric presentation, and treatment. Am J Psychiatry 2011;168:245-51.
14. Graus F, Boronat A, Xifro X et al. The expanding clinical profile of anti-AMPA receptor encephalitis. Neurology 2010;74:857-9.
15. Irani SR, Alexander S, Waters P et al. Antibodies to Kv1 potassium channel-complex proteins leucine-rich, glioma inactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 in limbic encephalitis, Morvan's syndrome and acquired neuromyotonia. Brain 2010;133:2734-2748.
16. Irani SR, Michell AW, Lang B et al. Faciobrachial dystonic seizures precede Lgi1 antibody limbic encephalitis. Ann Neurol 2011;69:892-900.
17. Striano P. Faciobrachial dystonic attacks: seizures or movement disorder? Ann Neurol 2011;70:179-80.
18. Nobile C, Michelucci R, Andreazza S et al. LGI1 mutations in autosomal dominant and sporadic lateral temporal epilepsy. Hum Mutat 2009;30:530-6.
19. Hughes EG, Peng X, Gleichman AJ et al. Cellular and synaptic mechanisms of anti-NMDA receptor encephalitis. J Neurosci 2010;30:5866-75.
20. Vitaliani R, Mason W, Ances B et al. Paraneoplastic encephalitis, psychiatric symptoms, and hypoventilation in ovarian teratoma. Ann Neurol 2005;58:594-604.