Autoimmun thyroiditis - en infektionssygdom?

Infektiøse agensers mulige rolle i patogenesen til autoimmun thyroideasygdom gennemgås. Autoimmun thyroideasygdom opfattes som en polygen, multifaktoriel sygdom, hvor genetisk disponerede individer udsættes for en eksogen faktor, som udløser en aktivering af immunsystemet. Diverse virus (influenza B, rubella, retrovirus) har været associeret med autoimmun thyroideasygdom, men der foreligger ingen evidens for en kausal sammenhæng mellem infektion og autoimmun thyroideasygdom. Der har hverken kunnet isoleres en mikroorgansime ved dyrkning eller molekylær identifikation. Infektion er en præcipiterende faktor ved autoimmun thyroideasygdom.

Autoimmun thyroideasygdom (AIT) er den hyppigste organspecifikke autoimmune sygdom og er en meget almindelig årsag til thyroideadysfunktion som det ses ved Hashimotos thyroiditis, Graves' sygdom eller andre former for thyroiditis (stum thyroiditis/postpartum thyroiditis). Klinisk kan dysfunktionen vise sig som hypo- eller hyperfunktion af glandula thyroidea. Trods fænotypisk forskellig fremtræden har sygdommene fælles patogenetiske karakteristika, og der kan endog ses et skift mellem hyper- og hypotyroidisme hos samme patient i forskellige udviklingsstadier af sygdommene. Sygdommene opfattes som autoimmunt betinget, hvor eksogene faktorer udløser en inflammatorisk proces hos genetisk disponerede individer. Formålet med denne artikel er at gennemgå infektiøse agensers mulige rolle i patogenesen til AIT.

Opfylder AIT kriterierne for autoimmun sygdom?

Fire kriterier kræves almindeligvis opfyldt for at en sygdom kan kaldes autoimmun (1): 1) Sygdommen skal kunne overføres af patogenetiske antistoffer eller T-celler, 2) sygdomsforløbet skal kunne forebygges eller bedres af immunosuppressiv terapi, 3) sygdommen skal være associeret med humoral eller cellemedieret autoimmunitet rettet mod målorganet, og 4) sygdommen kan eksperimentelt induceres ved præsentation af et autoantigen i målorganet.

Disse kriterier kan være opfyldt ved laboratoriestudier, ved dyreforsøg eller fra kliniske studier. Kun få af de såkaldte autoimmune sygdomme opfylder alle fire kriterier. Alle fire kriterier er mere eller mindre opfyldt ved AIT, men herudover eksisterer der anden indirekte evidens (Fig. 1 ).

Patogenetiske overvejelser
Autoantistoffer i AIT

De tre vigtigste thyroideaautoantigener er tyroglobulin, thyroideaperoxidase og TSH-receptor. Antistoffer med effektorfunktion ved en autoimmun sygdom er karakteriseret ved: 1) organspecificitet, 2) at bindes til specifikke celleoverfladeantigener, 3) at kunne overføre den autoimmune sygdom og 4) at være prædiktiv i forhold til forløbet af sygdommen. TSH-receptor-stimulerende antistoffers evne til at inducere thyroideahyperfunktion i raske individer efter overførsel med serum fra patienter med Graves' sygdom eller ved passiv overførsel fra mor til foster er et eksempel på antistoffers evne til at overføre en organspecifik effektorfunktion, om end selve sygdommen ikke overføres. TSH-receptor-stimulerende antistoffer kan påvises hos mindst 95% af patienterne med ubehandlet Graves' sygdom. Ved andre typer AIT kan thyroideaautoantistoffer være af større betydning som sygdomsmarkører end af egentlig patogenetisk betydning.

T-celler i AIT

I det normale immunrespons optages antigener (typisk opløselige proteiner eller glykoproteiner) af antigenpræsenterende celler (makrofager eller dendritiske celler), som efterfølgende viser disse på celleoverfladen i kompleks med et major histokompatibilitetskompleks (MHC) klasse II-molekyle. Det præsenterede antigen/klasse II-kompleks genkendes af specifikke T-hjælper (Th)-celler. T-lymfocytter i den immunologisk mature organisme er normalt ikkereagerende (tolerante) over for endogent peptid, der bliver præsenteret af egne HLA-molekyler, idet T-lymfocytter, der besidder autoreaktive antigenreceptorer, normalt bliver elimineret i thymus (negativ selektion). Aktivering af T-cellerne inducerer transkription af en række cytokingener. CD4+ T-celler (Th-celler) kan klassificeres som Th1-celler eller Th2-celler afhængig af, hvilke cytokiner de frigør.

Cytokiner spiller en rolle i patogenesen til AIT, hvor en ukendt trigger fører til præsentation af et protein, der opfattes som antigen af antigenpræsenterende celler eller præsenteres af tyrocytterne selv med MHC klasse II-ekspression på overfladen (Fig. 2 ). T-celler genkender antigenet og frigør cytokiner. B-celler kan aktiveres og føre til antistofproduktion inklusive produktion af TSH-receptor-stimulerende antistoffer, som kan være årsagen til hyperfunktionen ved Graves' sygdom. Ingen enkelt trigger er fundet at kunne forårsage udviklingen af AIT. Udviklingen af Hashimotos thyroiditis eller Graves' sygdom må afhænge af balancen mellem Th1- og Th2-deriverede cytokiner. Aktiveringen af makrofager og T-celler medfører således en kaskade af begivenheder, der er medieret af proinflammatoriske cytokiner. En række sekundære inflammatoriske mediatorer for eksempel frie iltradikaler og reaktive nitrogenforbindelser bidrager yderligere til at vedligeholde eller forstærke inflammationen. Blandt de proinflammatoriske cytokiner anses interleukin 1 (IL-1)β , tumornekrotiserende faktor (TNF)-α , IL-8 og interferon (INF)-γ for at være de vigtigste, mens transforming growth factor (TGF)β , IL-4 og IL-10 omfatter de mest betydningsfulde immundæmpende, regulatoriske cytokiner. En ugunstig balance mellem stimulerende og inhiberende faktorer kan vedligeholde den inflammatoriske proces. Såvel in vitro- som in vivo-studier af thyroideaaksen på hypothalamus- og hypofyseniveau samt på thyroideaniveau har vist, at høje koncentrationer af de proinflammatoriske cytokiner IL-1β , TNF-α og INF-γ (2) har en hæmmende indvirkning på thyroideafunktionen; en indvirkning, som kan forklare hypofunktionen ved Hash imotos sygdom.

T-lymfocytterne er afgørende involveret i patogenesen til autoimmun thyroiditis, men den præcise udløsende årsag er ikke kendt.

Infektiøse agenser kan inducere autoimmunitet ved indvirkning på et af stadierne i immunresponset. Teoretisk kan et infektiøst agens fungere som trigger ved AIT ved at:

• virale infektioner kan inducere ændringer i »selv«-antigenekspressionen, virusset kan blive et persisterende endogent antigen, eller virusset kan medføre åbenbaring/ frigørelse af tidligere ikkeeksponerede eller sjældent eksponerede antigener, som genkendes af autoreaktive T-celler. Årsagen til dette tab af T-celle-tolerance kan være, at de endogene peptidfragmenter ikke var til stede, da den negative selektion fandt sted

• antigenkrydsreaktion imellem thyroideavæv og et infektiøst agens kan medføre en autoimmun reaktion mod thyroideavævet (molecular mimicry )

• bakterielle toksiner kan være superantigener, som er T-celle-stimulerende molekyler som bindes til MHC klasse II-determinanter og herefter genkendes af T-celler, som aktiveres

• antiidiotypiske antistoffer produceres over for et infektiøst agens

• antigener, der er dannet af en infektiøs organisme, kan forme immunkomplekser med antistoffer imod antigenerne og medføre en autoimmun reaktion

• infektion kan udløse dannelse af de immunogene heat shock -proteiner

• MHC-antigener kan induceres på epiteliale celler

Hos individer, der er prædisponerede for at få AIT, er mekanismerne molecular mimicry (måske over for retrovirus (3)), polyklonal T-celle-aktivering og induktion af MHC antigener på thyroideaceller muligvis de mest sandsynlige. En dyrket rottethyroideacellelinje er vist at kunne udtrykke MHC klasse II-antigener, der er induceret af retrovirus type 1 og 3 (4), og cytomegalovirus er vist at kunne inducere HLA-DR-ekspression i primærkulturer af dyrkede thyroideaceller (5). Det kan formentlig variere fra individ til individ om en eller flere mekanismer opererer.

Præcipiterende faktorer

En varierende kombination af genetiske, endogene og miljøfaktorer spiller en rolle i induktionen af den immunologiske proces (Fig. 3 ).

Genetiske faktorer

Den genetiske disposition for AIT er forbundet med MHC klasse II-vævstype-gener. Der er ved Hashimotos thyroiditis påvist association til HLA-DR3 og HLA-DR5 i en række studier med en risikofaktor på mellem 2,2 og 4,2 og ved Graves' sygdom til især HLA-DR3 med en risikofaktor på mellem 2,2 og 7,4 og desuden til HLA-DQ. Ved stum subakut thyroiditis er der ligeledes påvist en association til de autoimmune haplotyper HLA-DR3 og DR5. Imidlertid er der store variationer forskellige populationer imellem, og de HLA-kodende gener udgør kun en begrænset faktor i forhold til AIT, hvilket også fremgår af, at det ikke har været muligt at påvise sammenhæng mellem HLA-gener inden for familier med ophobede tilfælde af Graves' sygdom (6) eller sammenhæng med tilstedeværelse af thyreoideaantistoffer (7). Visse non-HLA-loci (IL-1-receptor-antagonist, CTLA-4) er endvidere vist at være associeret til Graves' sygdom. Konkordansraten hos monozygote tvillinger er imidlertid kun moderat både ved Graves' sygdom (22%) (8) og ved Hashimotos sygdom 55% (9), hvilket må ses som udtryk for, at genetisk prædisposition kun forklarer en del af ætiologien.

Endogene faktorer

Kvinder får hyppigere AIT end mænd, og det kan ikke udelukkes, at dette skyldes en effekt af kvindelige kønshormoner på immunsystemet. Flere forhold tyder på, at jo stærkere genetisk komponent, jo mindre indflydelse af endogene faktorer såsom kønshormoner (10).

Eksogene faktorer

Flere studier tyder på, at en eksogen faktor kan være en infektion, hvor det infektiøse agens provokerer den autoimmune reaktion ved at inducere ændret ekspression af autoantigener på målcellen eller krydsreaktion mellem antigene komponenter af det infektiøse agens, og antigener på målorganet kan være til stede. Diverse virus (influenza B virus, rubellavirus, retrovirus) har været beskrevet som associeret med AIT (11). Tilfælde med kongenit rubella associeret med enten Hashimotos thyroiditis eller Graves' sygdom foreligger (12), men der er ikke evidens for aktiv rubellainfektion på tidspunktet for dysfunktionen af glandula thyroidea. Graden af evidens for at infektiøse agenser indgår i patogenesen til Graves' sygdom fremgår af Fig. 4 . Der er kun en rapport i litteraturen om ophobede tilfælde af Graves' sygdom (13). En øget frekvens af antistoffer over for influenza B-virus har været påvist hos patienter med Graves' tyrotoksikose (14). Graves' sygdom har endvidere været sat i forbindelse med Yersinia enterocolitica, hvor Yersinia -antistoffer er påvist hos op til 72% af patienterne med Graves' sygdom (15, 16), og et T-celle-medieret immunrespons over for Yersinia enterocolitica har været rapporteret i øget hyppighed hos patienter med Graves' sygdom (17). Ciampolillo et al (18) har påvist retrovirale sekvenser i DNA isoleret fra glandula thyroidea fra fem patienter med Graves' sygdom, mens Jaspan et al (19) har beskrevet udvikling af Graves' sygdom hos genetisk prædisponerede ved samtidig påviselige antistoffer over for retrovirus. Disse resultater har imidlertid ikke kunnet konfirmeres af andre (20, 21). I et dyreforsøg (med en obes kyllingestamme) med arvelig spontan AIT har der kunnet påvises ekspression af et nyt retrovirus i afficerede kyllingers thyroideavæv, men ikke i raske kontrolpersoners (22). I forhold til en mulig sammenhæng mellem retrovirus og AIT skal det nævnes, at der er beskrevet en høj grad af homologi imellem HIV-1 nef-proteinet og TSH-receptoren hos mennesker (3). Også hvad angår Hashimotos thyroiditis er der på et tilsvarende evidensniveau beskrevet sammenhæng med viral eller bakteriel (23) infektion. Der har været påvist et fald i diverse virale antistoftitre efter et udbrud af subakut stum thyroiditis (24). Subakut thyroiditis De Quervain opfattes som værende udløst af et virus, idet der kan påvises forhøjede virale antistoftitre (25), hvorefter et autoimmunt fænomen formentlig udløses (11).

Andre mulige miljøfaktorer er rygning, jodindtag og stress som beskrevet i en oversigtsartikel af Weetman & Gregor (26). Rygning er en risikofaktor for udvikling af Graves' sygdom (27) og den autoimmunt betingede sygdom, thyroideaassocieret oftalmopati (28-30). En væsentlig komplikation ved øget jodindtag som led i jodprofylakse er jodinduceret thyroideaautoimmunitet, hvilket er vist både i dyreforsøg (31, 32) og hos mennesker (31). Negative livsoplevelser er i casekontrolstudier vist at være en risikofaktor for at udvikle Graves' sygdom (33).

Konklusion

Der er ingen hård evidens, hverken epidemiologisk eller serologisk, for, at AIT er en infektionssygdom, og der har ikke kunnet isoleres en mikroorganisme hverken ved dyrkning eller ved molekylær identifikation af en potentiel inficerende organisme fra glandula thyroidea, som efterfølgende skulle inducere AIT i et eksperimentelt forsøg. Antimikrobiel intervention har heller ikke været påvist. I studierne har man overveje nde påvist mikrobiel serologi i forbindelse med diagnosen AIT (undtagen ved kongenit rubella), og det tyder således mere på en infektion som præcipiterende end som ætiologisk faktor. Thyroideasygdomme med stærke indicier for at have infektiøs ætiologi (subakut thyroiditis De Quervain og kongenit rubellasyndrom) er associeret med autoimmune fænomener i thyroidea, og omvendt formodes klassisk AIT at være associeret med infektiøse agenser.

AIT må opfattes som en polygen, multifaktoriel sygdom, hvor genetisk disponerede individer udsættes for en miljømæssig faktor, som resulterer i aktivering af immunsystemet, hvor tilstedeværelsen af T-celler er nødvendig for at starte det immunologiske respons. De aktiverede T-celler bidrager til det celle-medierede respons og trigger -B-celler til at producere antistoffer, som kan føre til thyroideadysfunktion.

Der er god evidens for, at en gruppe thyroideasygdomme er autoimmunt betinget, men der er ikke overbevisende holdepunkter for en kausal sammenhæng mellem infektion og AIT. Der kræves yderligere studier med direkte isolation eller molekylær identifikation af en potentiel infektiøs organisme i glandula thyroidea, som efterfølgende kan inducere AIT i et eksperimentelt forsøg for at kunne bestyrke en formodning om en infektiøs ætiologi til AIT.

Åse Krogh Rasmussen, medicinsk endokrinologisk klinik PE, H:S Rigshospitalet, DK-2100 København Ø.

Antaget den 12. november 2002.

H:S Rigshospitalet, medicinsk endokrinologisk klinik PE.

1. Rose NR, Bona C. Defining criteria for autoimmune diseases (Witebsky's postulates revisited). Immunol Today 1993; 14: 426-30.
2. Rasmussen ÅK. Cytokine actions on the thyroid gland. Dan Med Bull 2000; 47: 94-114.
3. Burch HB, Nagy E, Cai WY, Wartofsky L, Carr FE. Nucleotide and amino acid homology between the human thyrotropin receptor and HIV-1 nef protein: identification and functional analysis. Biochem Biophys Res Commun 1991; 181: 498-505.
4. Neufeld DS, Platzer M, Davies TF. Reovirus induction of MHC class II antigen in rat thyroid cells. Endocrinol 1989; 124: 543-5.
5. Khoury EL, Pereira L, Greenspan FS. Induction of HLA-DR expression on thyroid follicular cells by cytomegalovirus infection in vitro. Am J Pathol 1991; 138: 1209-23.
6. Roman SH, Greenberg D, Rubinstein P, Wallenstein S, Davies TF. Genetics of autoimmune thyroid disease: lack of evidence for linkage to HLA within families. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 496-503.
7. Shields DC, Ratanachaiyavong S, McGregor AM, Collins A, Morton NE. Combined segregation and linkage analysis of Graves' disease with a thyroid autoantibody diathesis. Am J Hum Genet 1994; 55: 540-54.
8. Brix TH, Christensen L, Holm NV, Harvald B, Hegedüs L. A population-based study of Graves' disease in Danish twins. Clin Endocrinol 1998; 48: 393-5.
9. Brix TH, Kyvik KO, Hegedus L. A population-based study of chronic autoimmune hypothyroidism in Danish twins. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 536-9.
10. Ottesen M, Feldt-Rasmussen U, Andersen J, Hippe E, Schouboe A. Thyroid function and autoimmunity in pernicious anemia before and during cyanocobalamin treatment. J Endocrinol Invest 1995; 18: 91-7.
11. Tomer Y, Davies TF. Infection, thyroid disease, and autoimmunity. Endocrine Rev 1993; 14:107-20.
12. Sever JL, South MA, Shaver KA. Delayed manifestations of congenital rubella. Rev Infect Dis 1985; 7 (suppl 1): S164-S169.
13. Segal RL, Fiedler R, Jacobs DR, Antrobus J. Mini-epidemic of thyrotoxicosis occurring in physicians. Am J Med Sci 1976; 271: 55-7.
14. Joasoo A, Robertson P, Murray IPC. Viral antibodies and thyrotoxicosis. Lancet 1975; 2: 125.
15. Shenkman L, Bottone EJ. Antibodies to Yersinia enterocolitica in thyroid disease. Ann Internal Med 1976; 85: 735-9.
16. Wenzel BE, Heesemann J, Wenzel KW, Scriba PC. Antibodies to plasmid-encoded proteins of enteropathogenic yersinia in patients with autoimmune thyroid disease. Lancet 1988; 1: 56.
17. Bech K, Clemmensen O, Larsen JH, Bendixen G. Thyroid disease and Yersinia. Lancet 1977; 1: 1060-1.
18. Ciampolillo A, Mirakain R, Schulz T, Vittoria M, Buscema M, Pujol-Borrell R et al. Retrovirus-like sequences in Graves' disease: implications for human autoimmunity. Lancet 1989; 2: 1096-9.
19. Jaspan JB, Sullivan K, Garry RF, Lopez M, Wolfe M, Clejan S et al. The interaction of a type A retroviral particle and class II human leukocyte antigen susceptibility genes in the pathogenesis of Graves' disease. Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 2271-9.
20. Humphrey M, Baker JR, Carr FE, Wartofsky L, Mosca J, Drabick JJ et al. Absence of retroviral sequences in Graves' disease. Lancet 1991; 337: 17-8.
21. Tominaga T, Katamine S, Namba H, Yokoyama N, Nakamura S, Morita S et al. Lack of evidence for the presence of human immunodeficiency virus type 1-related sequences in patients with Graves' disease. Thyroid 1991; 1: 307-14.
22. Ziemicki A, Kromer G, Mueller RG, Hala K, Wick G. ev 22, a new endogenous avian leukosis virus locus found in chickens with spontaneous autoimmune thyroiditis. Arch Virol 1988; 100: 267-71.
23. Chatzipanagiotou S, Legakis JN, Boufidou F, Petroyianni V, Nicolaou C. Prevalence of Yersinia plasmid-encoded outer protein (Yop) class-specific antibodies in patients with Hashimoto's thyroiditis. Clin Microbiol Infect 2001; 7: 138-43.
24. Volpé R. Is silent thyroiditis an autoimmune disease? Arch Intern Med 1988; 148: 1907-8.
25. Weetman AP, Mc Gregor AM. Autoimmune thyroid disease: further developments in our understanding. Endocr Rev 1994; 15: 788-830.
26. Volpé R, Row VV, Ezrin C. Circulating viral and thyroid antibodies in subacute thyroiditis. J Clin Endocrinol 1967; 27: 1275-84.
27. Vestergaard P. Smoking and thyroid disorders - a meta-analysis. Eur J Endocrinol 2002; 146: 153-61.
28. Prummel MF, Wiersinga WM. Smoking and risk of Graves' disease. JAMA 1993; 269: 479-82.
29. Tallstedt L, Lundel G, Taube A. Graves' ophthalmopathy and tobacco smoking. Acta Endocrinol 1993; 129: 147-50.
30. Pfeilschifter J, Ziegler R. Smoking and endocrine ophthalmopathy: impact of smoking severity and current vs life-time cigarette consumption. Clin Endocrinol 1996; 45: 477-81.
31. Sundick RS, Bagchi N, Brown TR. The role of iodine in thyroid autoimmunity: from chickens to humans. Autoimmunity 1992; 13: 61-8.
32. Li M, Boyages SC. Iodide induced lymphocytic thyroiditis in the BB/W rat: evidence of direct toxic effect of iodide on thyroid subcellular structure. Autoimmunity 1994; 18: 31-40.
33. Winsa B, Adami H, Bergstrom R, Gamstedt A, Dahlberg P, Adamson U et al. Stressful life events