Autoinflammatoriske sygdomme: et nyt begreb

Immunsygdomme er tilstande, hvor immunsystemets komponenter har væsentlig patogenetisk betydning. De omfatter bl.a. autoimmunsygdommene, hvor der som følge af dysregulering af det specifikke immunsystem forekommer lymfocytreaktivitet og antistoffer rettet mod self- antigener. Eksempler er reumatoid artrit og systemisk lupus erythematosus, hvor inflammationen karakteristisk er forbundet med antistoffer, der er rettet mod IgG (reumafaktorer) og mod cellekernekomponenter (nukleoproteiner og DNA).

Parallelt med autoimmunsygdommene har man for nylig opstillet begrebet autoinflammatoriske sygdomme. Her drejer det sig om reguleringsdefekter i de immunologisk uspecifikke inflammationsmediatorer, fx komplementfaktorer og cytokiner uden primær involvering af T-lymfocytter eller antistoffer. Eksempler på dette er familiært forekommende periodiske febersyndromer og familiære urticariasyndromer (Fig. 1 ); de er karakteriseret ved recidiverende, tilsyneladende uprovokerede feberanfald ledsaget af lokaliseret eller systemisk inflammation evt. amyloidose. I de seneste år er gendefekterne bag flere autoinflammatoriske sygdomme blevet identificeret.

TNF-receptor-associerede periodiske syndromer

Studier af familier med autosomal dominant nedarvet periodisk febersyndrom har vist genetisk kobling til et område på kromosom 12 (1, 2). Området indeholder genet for en af de receptorer, TNF-R1, som binder cytokinet tumornekrotiserende faktor (TNF). Den TNF-aktiverede receptor kan sende to forskellige signaler til cellen. Det ene aktiverer cellen og kan afhængigt af celletypen bidrage til inflammation. Det andet inducerer programmeret celledød, apoptose, der kan begrænse inflammation. At forskellige signaler kan udgå fra TNF-R1 beror på, at receptoren består af domæner, der kan binde og aktivere forskellige intracellulære proteiner, der igen kan aktivere forskellige signalveje i cellen.

Ved brug af DNA-sekventering påviste man i 1999 en række mutationer i genet for TNF-R1 hos patienter med dominant nedarvet periodisk feber (1). Disse mutationer fandtes ikke hos raske individer, og påvisningen af det ansvarlige gen har betydet, at flere febersyndromer har kunnet samles under betegnelsen TNF-receptor-associated periodic syndrome (TRAPS) (Fig. 1).

TNF-R1 er udtrykt på en række celletyper, herunder leukocytter og endotelceller, der medvirker ved alle betændelsesprocesser. Der er hos TRAPS-patienter fundet mutationer forskellige steder i genet for TNF-R1. De fleste fører til erstatning af cysteiner med andre aminosyrer i receptorens ekstracellulære del, hvorved de normalt forekommende svovlbroer ikke dannes; strukturen af TNF-R1 bliver derved forskellig fra strukturen hos raske. Konsekvenserne heraf er endnu ikke klarlagt, fx har man ikke kunnet påvise kvalitative ændringer i receptorens signalgivning.

En mulig forklaring er anført i Fig. 2 . Inflammation ledsages oftest af en øget produktion af metalloproteaser, som på celleoverfladen kløver membranbundet TNF-R1, således at den ekstracellulære del frisættes. De dannede opløselige TNF-receptorer, sTNF-R1, kan stadig binde TNF og dermed blokere for cytokinets kobling til celleassocieret, signalgivende TNF-R1. Såfremt der ikke kompenseres for den øgede proteaseaktivitet ved øget syntese af TNF-R1, vil antallet af intakte signalgivende receptorer mindskes. Konsekvensen bliver i begge tilfælde en nedsat følsomhed for TNF, hvilket har fysiologisk betydning som negativ feedbackregulering af inflammation.

Hos TRAPS-patienter er plasmakoncentrationen af sTNF-R1 fundet nedsat, og leukocytter fra disse patienter har en øget densitet af celleassocieret TNF-R1 (1). Ved stimulation af leukocytter med et stof, som inducerer TNF-R1-kløvende proteaser, aftager receptordensiteten ikke som normalt i celler fra TRAPS-patienter, og der findes lavere koncentrationer af sTNF-R1 end i tilsvarende cellekulturer fra raske personer. Disse resultater, sammenholdt med viden om TNF's rolle ved inflammation og feber, sandsynliggør, at nedsat sTNF-R1-frigivelse og dermed defekt feedbackregulering af TNF-signalering er en central patogenetisk faktor ved TRAPS. Defekter i cytokinreceptorer med konsekvenser for immunfunktionen har været kendt længe. Men TRAPS er den først erkendte receptormutation med patogenetisk betydning ved inflammation/feber. Denne erkendelse har allerede ført til succesfulde terapiforsøg med rekombinant TNF-R2-fusionsprotein Enbrel (etanercept), der i lighed med sTNF-R1 neutraliserer TNF (1).

Familiær middelhavsfeber, familiær kuldeurticaria og Muckle-Wells syndrom

Familiær middelhavsfeber er det hyppigst forekommende hereditære periodiske febersyndrom. Det blev i 1997 vist, at sygdommen skyldes mutationer i genet MEFV, der koder for proteinet pyrin (3). Sygdommen nedarves oftest recessivt, men patienter med Behçets sygdom (polygen arvegang) kan udvikle familiær middelhavsfeber som følge af blot én defekt MEFV-allel, hvilket tyder på, at mekanismerne bag disse sygdomme er funktionelt koblede. Pyrin udtrykkes i granulocytter og monocytter. Dets funktion er ukendt, men da det indeholder et såkaldt PAAD-domæne, som har strukturel lighed med domæner, der indgår i TNF-R1-signalering, formodes pyrin at være involveret i apoptose- og/eller inflammationsregulering.

Siden er andre proteiner med PAAD-domæner blevet beskrevet (4). Defekter i cryo-pyrin, et PAAD-bærende protein i leukocytter, er blevet genstand for klinisk interesse, fordi de er årsag til familiær kuldeurticaria og Muckle-Wells syndrom. Begge har autosomal dominant arvegang og er præget af periodisk urticaria. Ved sidstnævnte er urticaria ledsaget af høj feber; som børn udvikler patienterne hørenedsættelse og som midaldrende amyloidose. Det er muligt, at forskellig genetisk baggrund eller miljøpåvirkning medfører varierende kliniske manifestationer af samme underliggende defekt. En anden mulighed er, at cryo-pyrin i lighed med TNF-R1 medvirker i flere signalveje, og at positionen af mutationerne afgør, hvilke signalveje der afficeres.

Blaus syndrom og Crohns sygdom

Mutationer i genet CARD15 (NOD2) på kromosom 16 er årsag til Blaus syndrom, en systemisk granulomatøs inflammatorisk sygdom med dominant arvegang (5). Mutationer i samme gen er for nylig vist at øge risikoen for Crohns sygdom (polygen arvegang). CARD15-proteinet findes intracellulært i monocytter og menes bl.a. via et såkaldt NBD-domæne at medvirke til aktivering af disse celler også ved inflammation. Et andet domæne i CARD15, det såkaldte LRR-domæne, kan binde lipopolysakkarid (LPS) fra gramnegative bakterier, hvorved CARD15 aktiveres. Mutationerne, der disponerer for Crohns sygdom, findes i eller omkring LRR-domænet og fører til defekt genkendelse af intracellulært LPS. Mutationer ved Blaus syndrom findes i NBD-domænet.

De funktionelle konsekvenser af disse mutationer er ikke kendt, men defekt genkendelse af LPS via LRR-domænet kan tænkes at føre til ukontrolleret inflammation begrænset til tarmsystemet (Crohns sygdom), mens NBD-mutationer kunne føre til generaliserede defekter, eksempelvis konstitutiv aktivering af CARD15 med systemisk inflammation til følge (Blaus syndrom).

Autoinflammatoriske sygdomme: et nyt begreb

Referencer