Bakteriel meningitis i Danmark

Introduktion: Fra 2002 har der været international konsensus om at benytte dexamethason initialt i behandlingen af bakteriel meningitis (BM) hos voksne, når der var mistanke om pneumokoksygdom. Formålet med undersøgelsen var at belyse variationen i Danmark vedrørende dexamethason- og antibiotikabehandling ved BM.

Materiale og metoder: Der blev foretaget en spørgeskemaundersøgelse på 92 (alle) danske infektionsmedicinske, pædiatriske og internmedicinske afdelinger vedrørende afdelingens retningslinjer i 2002-2004 for behandling af BM.

Resultater: Besvarelsesprocenten var 79. Tidlig behandling med dexamethason blev tilrådet på fem ud af fem (100%) infektionsmedicinske afdelinger, 13 ud af 17 (76%) pædiatriske afdelinger, og 22 ud af 35 (63%) internmedicinske afdelinger. Den anbefalede empiriske antibiotikabehandling ved BM drejede sig på de infektionsmedicinske, de pædiatriske og de internmedicinske afdelinger om henholdsvis fire, fem og ni forskellige antibiotikaregimener. I perioden havde man på seks afdelinger ændret den empiriske behandling; tre fra et smalspektret til et mere bredspektret regimen og tre til et regimen med uændret bakteriologisk dækning.

Konklusion: Hos en betydelig andel (37%) af de internmedicinske afdelinger var dexamethason ikke medtaget i retningslinjerne for initialbehandlingen af BM, trods international konsensus om relevansen af denne behandling til voksne patienter, når der kan være mistanke om pneumokokmeningitis. Der var en betydelig variation i tilrådet empirisk antibiotikabehandling af BM.

Bakteriel meningitis (BM) forekommer i Danmark med incidensen 3,8 pr. 100.000 pr. år svarende til ca. 200 tilfælde årligt [1]. Trods adgang til effektiv antibiotisk behandling har sygdommen fortsat en mortalitet på gennemsnitligt 20% (3-75% afhængig af ætiologi), og mellem en tredjedel og to tredjedele af de overlevende får sequelae [2, 3]. Resultater fra litteraturen har indtil for få år siden været modstridende vedrørende effekten af dexamethasonbehandling som tillæg til antibiotikabehandling ved BM hos børn og voksne. En dobbeltblindet, randomiseret, kontrolleret multicenterundersøgelse med 301 voksne patienter fra 2002 ændrede dette, og man påviste, at dårligt udkomme forekom hos færre patienter ved tidlig behandling med dexamethason (15% vs. 25%; 95% konfidensinterval (KI) af relativ risiko (RR) = 0,37-0,94) og forekom hos patientgruppen med pneumokokmeningitis hos 26% vs. 52%, (RR = 0,30-0,83). Mortaliteten ved Streptococcus pneumoniae blev ligeledes halveret fra 34% til 14%, (RR = 0,19-0,86) [4]. Tidlig dexamethasonbehandling har siden været tilrådet i udlandet og i Danmark til voksne patienter med BM, hvor man har mistanke om S. pneumoniae [5-8]. Publicerede undersøgelser vedrørende dexamethasonbehandling af børn med BM har inkluderet færre patienter, har ikke været af tilsvarende metodologiske kvalitet og har givet varierende resultater, og der er ikke international konsensus om brugen af dexamethason ved BM hos børn [2, 8-11]. Da relevant empirisk antibiotikabehandling også er afgørende for muligheden af et godt udkomme, blev dette spørgsmål inkluderet i denne undersøgelse af aktuelle lokale retningslinjer for behandling af BM.

Materiale og metoder

I 2004 blev der til alle danske infektionsmedicinske (n = 5), pædiatriske (n = 20) og internmedicinske (n = 67) afdelinger sendt et spørgeskema om afdelingens retningslinjer for behandling af bakteriel meningitis i 2002, 2003 og 2004. Dronning Indrids Hospitaler i Nuuk og Dronning Alexandrines Hospital i Thorshavn deltog. Ved manglende respons blev forespørgslen gentaget. I alt 19 medicinske afdelinger besvarede ikke forespørgslen (Brædstrup Sygehus, Aalborg Sygehus, afsnit Dronninglund, Sygehus Fyn Faaborg, Grenaa Sygehus, Sydvest Jysk Sygehus Grindsted, Nordsjællands Hospital i Helsingør, Herlev Hospital, Hæmatologisk Afdeling, Nordsjællands Hospital i Hillerød, Afdeling B, Sygehus Vendsyssel Hjørring, Sygehus Himmerland Hobro, Horsens Sygehus, Sygehus Fyn Middelfart, Sygehus Nord Morsø, Storstrømmens Sygehus Nykøbing Falster, Samsø Sygehus, Silkeborg Centralsygehus, Sygehus Nord Thisted, Tønder Sygehus og Århus Sygehus, Hæmatologisk Afdeling). Spørgeskemaet indeholdt to spørgsmål: 1) Hvilket empirisk behandlingsregimen tilrådede din afdeling for patienter, hos hvem man havde mistanke om bakteriel meningitis? I 2002, 2003 og 2004? (det drejer sig om patienter uden petekkier! Før mikrobiologisk svar forelå), 2) havde afdelingen en nedskreven instruks vedrørende meningitis i 2002-2004? Hvis ja, vedlæg venligst kopi heraf.

Statistik

χ2 -test blev benyttet. Statistisk signifikansniveau blev fastsat ved p < 0,05.

Resultater

På de tre typer afdelinger varierede responsraten, der var henholdsvis fem ud af fem = 100%, 20 ud af 20 = 100% og 48 ud af 67 = 72% på de infektionsmedicinske, pædiatriske og internmedicinske afdelinger (p = 0,01), og samlet var responsraten 73 ud af 92 = 79%. Tre internmedicinske afdelinger oplyste, at de ikke kunne bidrage med oplysninger, idet de enten viderevisiterede alle patienter med BM eller aldrig modtog disse patienter. Andelen med nedskrevne behandlingsretningslinjer varierede nonsignifikant (p = 0,12), idet disse forelå hos fem ud af fem infektionsmedicinske afdelinger, 20 ud af 20 pædiatriske afdelinger og 38 ud af 45 = 84% internmedicinske afdelinger (fem ej vedlagt).

Hvorvidt dexamethason som supplerende initial behandling kunne anbefales, var ikke oplyst i 13 afdelingsbesvarelser (Tabel 1 ), og andelen, hvor man tilrådede dexamethasonbehandling, varierede nonsignifikant (p = 0,18) med fem ud af fem = 100% infektionsmedicinske afdelinger, 13 ud af 17 = 76% pædiatriske afdelinger og 22 ud af 35 = 63% internmedicinske afdelinger. Det højeste acceptable tidsinterval fra første dosis antibiotika til administration af dexamethason varierede i instrukserne fra 0 minutter til 12 timer (Gentofte Hospital), men på de fleste afdelinger specificerede man ikke dette tidsinterval. I instrukser fra fem afdelinger frarådedes dexamethasonbehandling (Sygehus Himmerland Farsø, Sygehus Vendsyssel Frederikshavn, Glostrup Hospital, Randers Centralsygehus og Aalborg Sygehus), hvis peroral antibiotika var givet forud (på to afdelinger angivet op til 48 timer forud) som angivet i litteraturen [4], me ns man på syv afdelinger specifikt tilrådede dexamethasonbehandling også efter peroral antibiotikaadministration (Sydvest Jysk Sygehus Brørup, Fredrikssund, Herlev Hospital, Lemvig Sygehus, Sygehus Fyn Rudkøbing, Vejle Sygehus og Sygehus Viborg), hvilket pragmatisk har været tilrådet lokalt i Danmark [6]. Var den lokale lægeinstruks ikke medsendt, kunne afdelingens holdning vedrørende faktorerne tid og forudgående peroral behandling ikke medtages.

Den tilrådede empiriske antibiotikabehandling varierede markant inden for afdelingstyperne (Tabel 2 ). På de infektionsmedicinske afdelinger tilrådede man fire forskellige regimener, der efter bakteriologisk dækningsgrad kan rubriceres i to behandlingstyper. På de internmedicinske afdelinger tilrådede man ni forskellige præciserede regimener, der for penicillins vedkommende varierede markant i dosishyppighed/døgn (× 2 versus × 4-6). På de pædiatriske afdelinger tilrådede man fem forskellige regimener, der efter ætiologisk dækningsgrad reelt kan rubriceres i tre behandlingstyper. På 18 pædiatriske afdelinger havde man separat instruks for de helt små eller »neonatale« børn, og disse rekommandationer var oplyst for ti af afdelingerne. Således tilrådede man på syv pædiatriske afdelinger ampicillin plus gentamicin, dog med de varierende øvre aldersgrænser fire uger (n = 4), tre måneder (n = 1) eller seks måneder (n = 2). På en af de sidstnævte afdelinger tilrådede man at supplere med ceftriaxon til børn i aldersgruppen 4 uger-3 måneder. På en afdeling tilrådede man behandling med ampicillin plus ceftriaxon, på en tilrådede man supplering af dette med gentamicin, og på en afdeling anbefalede man cefotaxim plus ampicillin til børn yngre end fire uger.

En ændring i retningslinjerne fra 2002 til 2004 for behandlingen af BM blev oplyst for seks afdelinger, hvor ændringerne generelt dækkede brug af et bredere bakterielt spektrum. På en pædiatrisk afdeling ændrede man fra brug af ampicillin plus gentamicin til ampicillin plus ceftriaxon, og på fem internmedicinske afdelinger ændrede man behandlingen således: fra penicillinmonoterapi til henholdsvis penicillin plus ceftriaxon eller til ampicillin plus ceftriaxon på to afdelinger; på tre afdelinger rekommanderede man tidligere et penicillin plus ceftriaxon og skiftede penicillin til ampicillin (n = 1) eller ampicillin blev skiftet til penicillin (n = 2).

Diskussion

Spørgeskemaundersøgelsen kortlagde, at kun 63% af de internmedicinske afdelinger havde anført dexamethason i deres retningslinjer for behandling af voksne patienter med BM på trods af internationale og nationale anbefalinger de forudgående år [4, 6]. Der blev ikke spurgt specifikt til dexamethasonbehandling i spørgeskemaet. Det kan derfor ikke udelukkes, at den nævnte andel er en anelse højere end 63%, såfremt yderligere medicinske afdelinger (der ikke havde tilsendt kopi af deres behandlingsinstruks) faktisk benyttede dexamethason. Den mulighed foreligger dog, at man på flere afdelinger ikke opfatter dexamethason som standardbehandling. Dexamethason er indiceret givet før eller samtidig med første dosis antibiotika til voksne patienter, der har BM, hvor man kan have mistanke om pneumokokmeningitis, men frarådes, hvis antibiotika allerede er givet, og på grund af insufficient støtte i de tilgængelige data kan behandlingen ikke støttes ved nosokomiel infektion, ved gramnegativ BM, ved neonatal BM eller til patienter med shunts i centralnervesystemet [2, 4, 5, 8]. På hovedparten af de pædiatriske afdelinger (76%) benyttede man dexamethason i sin rekommandation, selv om der ikke er international konsensus om, hvorvidt supplering hermed gavner udkommet ved BM hos børn. Kapaciteter på dette felt angiver, »at data ikke er tilstrækkelige til at påvise sikker gavnlig virkning hos børn« [2]. På basis af den nuværende evidens må det således fortsat være op til vurderingen på den enkelte pædiatriske afdeling, om supplerende tidlig dexamethasonbehandling er at foretrække.

Der har i perioden 1990-2000 ikke været påvist nævneværdige ændringer af de empiriske behandlingsregimener ved BM hos voksne i Danmark [12, 13]. I den nuværende undersøgelse havde man på 16 internmedicinske afdelinger ændret antibiotikaregimen til overvejende at dække et bredere ætiologisk spektrum siden opgørelsen fra 2000 [13], idet syv nye regimener dækkede et bredere ætiologisk spektrum, fire nye dækkede et mere snævert spektrum, og fem nye regimener dækkede et uændret spektrum. Således blev der i 2004 anbefalet ceftriaxon plus et penicillin på fem afdelinger, hvor man tidligere rekommanderede penicillinmonoterapi, og på to afdelinger havde man ændret monoterapi med penicillin til henholdsvis ampicillin og ampicillin plus gentamicin. På en afdeling var man gået fra penicillin plus ceftriaxon til penicillinmonoterapi, og på tre afdelinger skiftede man fra ampicillin plus gentamicin til penicillin plus gentamicin eller til penicillinmonoterapi. På fem afdelinger gav man et penicillin plus ceftriaxon og havde ændret penicillinkomponenten. Disse nyere ændringer går overvejende væk fra det snævre og relativt konservative regimen med penicillinmonoterapi.

I nyere danske opgørelser har man fundet, at en del tilfælde af BM (18-34%) ikke blev anmeldt til Statens Serum Institut, at en stor andel af disse (68%) var erhvervet uden for hospital, og at 35% heraf havde nedsat følsomhed for penicillin [13-15]. Sammenlignelige resistensforhold for humanpatogene bakterier findes i Holland, hvor antibiotikaforbruget er endnu lavere end i Danmark, og hvorfra der er publiceret nyere opgørelser vedrørende BM [4, 16, 17]. På denne baggrund virker det rimeligt i fremtiden at lægge sig tæt op ad eksempelvis de hollandskeretningslinjer, hvori man i højere grad end i den danske Lægemiddelfortegnelse anbefaler bredt dækkende empirisk behandlingsregimener til udvalgte patienter, der har mulige risikofaktorer [18, 19]. Detaljerede og komplette kliniske data om danske patienter med BM kunne bidrage ved udarbejdelse af yderligere evidensbaserede og muligvis mere enslydende danske retningslinjer.

I pædiatriske internationale retningslinjer vedrørende neonatale børn (yngre end fire uger) med BM foreslår man to alternative og ligeberettigede regimener til empirisk behandling, hvor gruppe B-streptokokker, Escherichia coli, Klebsiella- arter og Listeria er de hyppigst fundne bakterier [2, 10]. Nogle foretrækker ampicillin plus et tredjegenerationscefalosporin frem for kombinationen gentamicin plus ampicillin pga. kendte bivirkninger ved brug af aminoglykosider [10]. Ceftriaxon anbefales sjældent til denne aldersgruppe på grund af mulige hepatiske bivirkninger, men i to danske afdelingsinstrukser undlod man at anføre dette som et forbehold.

Sammenfattende set var hovedfundene ved denne spørgeskemaundersøgelse, at udbredelsen af supplerende dexamethasonbehandling ved BM hos voksne var utilstrækkelig, hvis de lokale retningslinjer blev fulgt i klinisk praksis, og at empiriske regimener for antibiotikabehandling fortsat varierer betydeligt i Danmark.

Summary

Bacterial meningitis in Denmark: treatment with dexamethasone and antibiotics

Ugeskr Læger 2007;169(6):507-10

Introduction: Early adjuvant dexamethasone treatment has been internationally recommended for adults with bacterial meningitis (BM) since 2002. We explored the local recommendations in Denmark concerning treatment with dexamethasone and antibiotics for BM.

Materials a nd methods: A questionnaire was sent to all Danish departments of infectious diseases, paediatrics and internal medicine (n = 92) concerning their local treatment recommendations for BM in the period 2002-2004.

Results: The overall response rate was 79%: 100%, 100% and 72%, respectively, for the three departmental types. Early treatment of BM with dexamethasone was recommended in 5 of 5 (100%) departments of infectious diseases, in 13 of 17 (76%) departments of paediatrics and in 22 of 35 (63%) departments of internal medicine. Four, five, and nine different empirical antibiotic regimens were recommended in the departments of infectious diseases, paediatrics, and internal medicine, respectively. In this three-year period, six departments changed their empirical antibiotic regimen: three to a broader-spectrum regimen and three to a regimen with unchanged bacteriological coverage.

Conclusion: A considerable number of departments of internal medicine (37%) did not include early dexamethasone treatment in their recommendations for BM, despite the international consensus to provide this adjunctive treatment when pneumococcal meningitis is suspected. In addition, a great variation in the recommended empirical antibiotic treatment was demonstrated in this geographically small area.

Christian N. Meyer, Medicinsk Afdeling, Roskilde Sygehus, Køgevej 5, DK-4000 Roskilde. E-mail: cnm@dadlnet.dk

Antaget: 9. januar 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet

Taksigelse: Alle de pædiatriske, infektionsmedicinske og internmedicinske afdelinger takkes for velvillig medvirken i undersøgelsen. Lily Benthine Lunds Fond af 1.6.1978, A.P. Møller og Hustrus fond til almene formål, og Direktør Jacob og Olga Madsens Fond takkes for økonomisk støtte til undersøgelsen.