Begrænset effekt af gonadotropinfrisættende hormon-analoger til patienter med endometriose - en gennemgang af et Cochranereview

Endometriose er en sygdom, som findes hos 8-10% af kvinder i den fertile alder. Symptomerne varierer fra lette menstruationssmerter til særdeles komplicerede smertebilleder og kan omfatte dysmenore, dyspareuni, dyskezi og intermenstruelle smerter. Sygdommen er kendetegnet ved tilstedeværelse af endometrievæv uden for uterinkaviteten. Dette endometrievæv er påvirkeligt af østrogen, og den cykliske variation i østrogenniveauet medvirker til det cykliske smertebillede.

Behandlingen er oftest en kombination af kirurgisk og medicinsk intervention. Behandling med gonadotropinfrisættende hormon-analoger (GnRHa) er blandt de anvendte medicinske behandlinger. Ved kontinuerlig indgift af GnRHa (i modsætning til den fysiologiske cykliske produktion) ses en nedregulering af hypofysens produktion af follikelstimulerende hormon og dermed en nedsat stimulation af ovariets frigivelse af østrogen. Denne hypoøstrogene tilstand bevirker nedsat stimulation af ektopisk endometrievæv og dermed ofte en bedring af patientens smerter.

Brown et al [1] har i 2010 udarbejdet et Cochranereview, der omhandler anvendelse af GnRHa til patienter med endometriose. I randomiserede kliniske studier (RCT) bliver patienter, som har laparoskopiverificeret endometriose og får behandling med GnRHa, sammenlignet med patienter, der enten ikke får nogen behandling, får placebo, gestagenspiral eller danazol, som er et syntetisk modificeret testosteron. Administrationsform og dosis af GnRHa analyseres også. Behandlingseffekten vurderes ud fra påvirkning af patienternes smertesymptomer. Den systematiske oversigt er baseret på metaanalyse af 41 studier, hvori der var inkluderet 4.742 patienter.

Metaanalysen viste, at GnRHa er mere effektiv smertereducerende end både ingen behandling og placebo (henholdsvis et og to studier). Sammenligningen af GnRHa- med danazolbehandling (i alt 27 studier) viste ingen signifikant forskel vedrørende dysmenore (relativ risiko 0,98; 95% konfidensinterval 0,92-1,04). Bivirkningshyppigheden er generelt højere ved GnRHa end ved danazol, specielt de hypoøstrogene bevirkninger såsom vaginal tørhed og hede/svedeture. Danazolbehandling medfører til gengæld en øget hyppighed af hovedpine, vægtstigning og akne. Man finder ingen forskel mellem forskellige administrationsveje af GnRHa eller forskellige doser af GnRHa. I tre studier i analysen sammenligner man gestagenspiralbehandling med GnRHa-behandling. Der findes ingen signifikante forskelle vedrørende smertescore efter seks måneders behandling.

I Danmark er GnRHa-behandling af patienter med endometriose generelt ikke førstevalg. GnRHa-behandling er en specialistopgave og har oftest været anvendt ved manglende effekt af anden medicinsk behandling. GnRHa anvendes desuden forud for ooforektomi som test af effekt af eventuel operation og forud for fertilitetsbehandling.

I Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologis guideline anbefales det at supplere GnRHa-behandling med add-back -behandling i form af et lavdosis-østrogen/gestagentilskud. I dette review indgår der kun studier af GnRHa uden add-back -behandling, hvilket forklarer den høje forekomst af hypoøstrogene bivirkninger. Ved brug af add-back -behandling mindskes risikoen for fald i knoglemineraltæthed, uden at behandlingseffekten påvirkes [2]. Trods dette anbefales almindeligvis kun op til seks måneders GnRHa-behandling, da der kun foreligger et enkelt lille studie af sikkerheden ved langtidsbehandling [3]. Add-back -behandling er ikke omtalt i dette review, men et nyt Cochranereview om emnet er under udarbejdelse. Almindeligvis er p-pille-behandling førstevalg på grund den lave bivirkningsprofil og muligheden for langtidsbehandling. I denne Cochraneanalyse indgår ikke sammenligning med p-pille-behandling. Det er derimod undersøgt i et Cochranereview fra 2007, hvori der dog kun indgår et RCT. I dette studie [4] finder man ingen forskel i smertescore hos patienter behandlet med p-piller sammenlignet med GnRHa. Parazzini et al [5] har sammenlignet effekten af fire måneders GnRHa-behandling efterfulgt af otte måneders p-pille-behandling med 12 måneders p-pille-behandling. I dette studie kunne man heller ikke påvise forskel i smertescore ved de to behandlingsformer.

Gestagenspiralen har gennem de senere år været hyppigt anvendt som alternativ til p-piller i behandling af endometriose, og effekten på smerter er bekræftet i et treårsopfølgningsstudie [6]. Sammenligningen af GnRHa og danazol fylder meget i dette review. Systemisk danazolbehandling anvendes i praksis ikke længere i Danmark på grund af de ovenfor anførte androgene bivirkninger.

KONKLUSION

Vi finder ikke, at konklusionerne i dette Cochranereview bør bevirke, at man skal øge anvendelsen af GnRHa i endometriosebehandlingen, måske nærmere tværtimod. Tidligere har det mange steder været almindeligt at behandle i 3-6 måneder med GnRHa efter operativ fjernelse af endometriose. Denne procedure synes ikke at være evidensbaseret, og da både p-piller og gestagenspiral er vist at være lige så effektive mod smerter, må en af disse behandlinger være at foretrække. Hvis man anvender GnRHa, bør man supplere med add-back -behandling. Førstevalg i medicinsk endometriosebehandling bør være enten p-piller, systemisk gestagen eller gestagenspiral, mens GnRHa kan forbeholdes de patienter, hos hvem ovenstående behandling ikke giver tilfredsstillende effekt.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Mikkel Seyer-Hansen, Gynækologisk Afdeling Y, Aarhus Universitetshospital, Skejby, Brendstrupgårdsvej, 8000 Aarhus C. E-mail: mseyer@dadlnet.dk

Antaget: 6. marts 2012

Først på nettet: 14. maj 2012

Interessekonflikter: ingen