Behandling af alkoholabstinenssymptomer med benzodiazepiner

Hos alkoholafhængige personer kan der ved pludseligt ophør eller reduktion i alkoholindtaget udvikles en abstinensreaktion med varierende grader af fysiske symptomer i form af tremor, svedtendens, puls- og blodtryksstigning, indre uro, motorisk uro, søvnforstyrrelser, kvalme, opkastning og temperaturstigning. I svære tilfælde kan der forekomme abstinenskramper og delirium tremens. Sidstnævnte, som er karakteriseret ved hallucinationer, vrangforestillinger, desorientering og bevidsthedsplumring er en livsfarlig psykotisk tilstand, der ubehandlet har en mortalitet på 15% [1]. Der er således god grund til systematisk at undersøge evidensen for forskellige farmakas effekt og bivirkninger ved fysiske, konvulsive og delirøse abstinenssymptomer. I en tidligere metaanalyse blev benzodiazepiner fundet at være effektive til behandling af alkoholabstinenssymptomer, samtidig med at denne stofgruppe havde en større sikkerhedsmargen og lavere misbrugspotentiale end andre præparater taget under et [2]. I den aktuelle Cochrane-analyse tages der udgangspunkt i denne konklusion, og den er udført med henblik på at opdatere vores empiriske viden om at benytte benzodiazepiner i alkoholabstinensbehandlingen.

Cochrane-analysen, som her er angivet i en forkortet udgave, bygger på randomiserede og kontrollerede studier, hvori effekten på alkoholabstinenssymptomer af et eller flere benzodiazepiner blev undersøgt. Der blev fundet 57 studier, der opfyldte disse kriterier, med i alt 4.051 forsøgspersoner. I forhold til placebo var benzodiazepiner signifikant bedre til forebyggelse af abstinenskramper. Behandling med benzodiazepiner var også mere effektivt ved fysiske abstinenssymptomer, men forskellen blev ikke fundet statistisk signifikant. Sammenligning mellem effekten af benzodiazepiner og andre farmaka taget under et viste ingen signifikante forskelle på fysiske abstinenssymptomer, delirium tremens eller på evnen til at forebygge abstinenskramper. Underinddeling af gruppen af andre stoffer i antikonvulsiva (barbiturater, carbamazepin og valproat) og nonantikonvulsiva viste, at både ved fysiske abstinenssymptomer, abstinenskramper og delirium tremens var de antikonvulsive præparater bedre end benzodiazepiner, som igen var bedre end resten af gruppen af andre stoffer, men de nævnte forskelle blev ikke fundet statistisk signifikante.

I de føromtalte studier, hvor benzodiazepiner blev sammenlignet med placebo, kunne der blandt 480 forsøgspersoner hverken påvises dødsfald eller alvorlige livstruende bivirkninger. I studierne, hvor benzodiazepiner blev sammenlignet med andre stoffer, blev der ikke fundet signifikante forskelle, hvad angår livstruende bivirkninger (hyppighed ikke opgivet), mens der ud af 901 patienter, der blev behandlet med benzodiazepiner, og 1.275 patienter, der blev behandlet med andre stoffer, var henholdsvis to og fem, der døde. Der blev ikke foretaget statistisk analyse af disse mortalitetsdata.

Cochrane-analysen udmærker sig ved et stort antal af studier, og ved at man kun har inkluderet randomiserede kontrollerede forsøg, men desværre er der en række faktorer, som svækker validiteten og den kliniske anvendelighed af resultaterne. Forfatterne påpeger, at det i de fleste studier var svært at gennemskue, hvordan forsøgsdeltagerne var blevet randomiseret, ligesom det snarere var reglen end undtagelsen, at de, der havde somatiske komplikationer, blev ekskluderet. I mange tilfælde var det uklart, om behandlingen foregik ambulant eller under indlæggelse, og der var stor forskel i effektmål. Abstinensskalaer var af forskellig type og kvalitet og blev i flere studier slet ikke anvendt. Desuden blev behandlingseffekten vurderet til forskellige tider i behandlingsforløbet - hvilket er uheldigt, da abstinensreaktionen ubehandlet typisk klinger af efter en uge. Endelig fandt forfatterne uens medicindosering og behandlingsvarighed studierne imellem. Alle disse forhold bevirkede, at det stort set var umuligt at foretage en kvantitativ analyse af forsøgsresultaterne, og at den kvalitative vurdering blev vag.

Alt i alt konkluderer forfatterne, at benzodiazepiner i forhold til placebo er effektive ved abstinenssymptomer - specielt ved abstinenskramper, mens det ikke er muligt at drage klare konklusioner, hvad angår effekt og sikkerhed over for andre præparater. De efterlyser nye forsøg med mange forsøgspersoner, hvor der fokuseres på få klinisk vigtige variable såsom sværhedsgraden af abstinensreaktionen - målt på den samme skala - hyppighed af kramper og delirium tremens, bivirkningsprofil og mortalitet.

I Danmark har der i over 100 år været tradition for at bruge barbiturater til at behandle delirium tremens. I modsætning til i dag, hvor delirium tremens ikke forekommer så hyppigt, bl.a. fordi vi hurtigere sætter ind med abstinensbehandling, fyldte patienter med delirium tremens meget på de psykiatriske afdelinger for ca. 100 år siden, og indførelse af barbiturater blev betragtet som et væsentligt fremskridt i behandlingen [3]. Inden for psykiatrien har man på de fleste afdelinger holdt fast ved barbituraterne ved alkoholabstinensbehandling, hvor phenobarbital i dag er det foretrukne præparat, da det kan gives intravenøst, og da det synes at være lige så effektfuldt som barbital [4]. På de fleste alkoholambulatorier og somatiske afdelinger har benzodiazepiner gradvist afløst behandling med barbiturater, formentlig pga. et mere fordelagtigt terapeutisk indeks og mulighed for at benytte en benzodiazepinantagonist - flumazenil - ved forgiftning. Den aktuelle Cochrane-analyse giver ikke nogen direkte anledning til, at vi i Danmark bør ensrette abstinensbehandlingen til fordel for enten benzodiazepiner eller barbiturater. Cochrane-analysen viste generelt lav mortalitet, ligesom der ikke var forskel mellem benzodiazepiner og de andre præparater mht. udvikling af svære og livstruende bivirkninger. Dette kunne umiddelbart pege på, at argumentet om, at benzodiazepiner er sikrere end andre præparater, er blevet svækket, men her skal man tænke på, at man i de fleste studier ekskluderede de patienter, som havde svære somatiske problemer, hvorfor der kan være tale om en selektionsbias. Hvad angår behandlingen af og forebyggelsen af de svære abstinenssymptomer - abstinenskramper og delirium tremens - viser Cochrane-analysen en tendens til, at antikonvulsiva er bedre end benzodiazepiner ved disse tilstande, men også her kan der være tale om selektionsbias, da patienter med disse svære abstinenssymptomer ofte blev ekskluderet. Desuden er det værd at bemærke, at der blandt de 57 inkluderede studier kun var et, hvori der blev brugt barbiturater. Dette studie er dansk og udmærker sig ved, at man ikke ekskluderede patienter med somatisk sygdom, og at alle havde svære abstinenssymptomer. Halvdelen havde kraftig tremor og stor svedtendens, mens resten var prædelirøse med hallucinationer eller havde fået fuldt delirium. Undersøgelsen viste, at barbital havde en signifikant bedre effekt ved delirium tremens end diazepam, mens der ikke var nogen forskel mellem disse præparaters effekt ved de rene fysiske abstinenssymptomer. Ingen patienter fra de to grupper fik væsentlige forgiftningssymptomer [5]. Om end resultaterne af undersøgelsen støt ter brugen af barbiturater ved delirium tremens og derved, at man inden for psykiatrien benytter denne stofgruppe, kan man ikke direkte overføre resultaterne til den patientpopulation, som ses inden for somatikken og i de danske alkoholambulatorier. Desuden kan man kritisere studiet for, at metoden, hvorved patienterne blev randomiseret, og kriterierne for, hvornår behandlingen af delirium tremens blev betragtet som tilfredsstillende, er dårligt beskrevet, ligesom det naturligvis er utilfredsstillende, at der kun er et studie, hvori man sammenligner barbiturater med benzodiazepiner.

Alkoholabstinenssymptomer udvikles først efter længere tids misbrug. Efter nogle år ses milde fysiske symptomer, som med årene tiltager i sværhedsgrad, mens abstinenskramper og delirium tremens først optræder efter 10-15 års alkoholmisbrug, og kun hos ca. 15% af populationen [6]. Forfatterne postulerede, at der var tale om et kindling- fænomen [6]. Ved elektrisk kindling får forsøgsdyr af alle arter epileptisk adfærd af stigende sværhedsgrad, når de udsættes for gentagne svage lokale cerebrale stimuli, som i sig selv er subliminale og ikke initialt fremkalder adfærdsændringer [7]. Ifølge kindling- hypotesen ved alkoholabstinens fører gentagne perioder med milde abstinenssymptomer (tømmermænd) til, at sværhedsgraden af de efterfølgende abstinensfaser gradvist øges med først fysiske og senere konvulsive og delirøse abstinenssymptomer til følge - en form for sensibilisering af hjernen. Denne kindling- teori er blevet bekræftet ved kliniske og ikke mindst dyreeksperimentielle undersøgelser [8]. Da både diazepam og phenobarbital kan forebygge abstinens-kindling hos rotter, synes vi, hvad det angår, at være på sikker grund i Danmark, men til gengæld er der grund til at sætte spørgsmålstegn ved den holdning, man ofte møder, at man først skal påbegynde behandling, når der er udviklet tydelige abstinenssymptomer, da abstinens-kindling forekommer helt tidligt i abstinensfasen, hvor alkohol endnu ikke er metaboliseret [9]. Fra et kindling- synspunkt bør vi derfor tilstræbe, at alkoholikere kan komme i abstinensbehandling så hurtigt som muligt, og ideelt bør de indlægges, mens de forsat er beruset, ligesom behandlingen skal være aggressiv og tilstræbe, at symptomerne hurtigt reduceres. På samme vis bør vi i vores fremtidige forskning tage højde for kindling- teorien ved alkoholabstinens. Jeg er helt enig med Cochrane-analysens forfattere i, at effektvariable bør være sværhedsgraden af abstinensreaktionen, hyppighed af kramper og delirium tremens, bivirkningsprofil og mortalitet, men vi bør også kigge på de fysiske abstinenssymptomer som funktion af tiden og tilstræbe, at arealet under den fremkomne kurve minimeres.

Få lande er - om nogle - så hårdt ramt af alkoholmisbrug som Danmark, idet vores store alkoholindtag skønnes at koste samfundet 10 mia. kr. om året [10]. Der er derfor al mulig grund til, at vi i Danmark styrker alkoholforskningen. I den aktuelle Cochrane-analyse peges der på vigtigheden af store undersøgelser med standardiserede målemetoder. Skal vi imødekomme dette, må vi dels centralisere alkoholabstinensbehandlingen på sygehusene, dels arbejde for et tæt forskningssamarbejde mellem de somatiske og de psykiatriske afdelinger og mellem de enkelte sygehuse. Da alkoholabstinenssymptomer ofte er første anledning til, at alkoholikeren søger hjælp hos professionelle, bør vi ligeledes tilstræbe en væsentlig bedre integrering mellem behandling af alkoholabstinenssyndromet og den egentlige alkoholistbehandling, hvor målet i tilfældet af alkoholabstinenssymptomer altid må være total og livslang afholdenhed.

Korrespondance: Jakob Ulrichsen, Psykiatrisk Center Gentofte, DK-2900 Hellerup. E-mail: jakob.ulrichsen@mail.dk eller jaul@gentoftehosp.kbhamt.dk

Antaget: 16. marts 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet