Behandling af arvelige stofskiftesygdomme

Biokemisk karakteristik har givet større forståelse af mange metaboliske sygdomme, og ny biokemisk teknologi har øget de diagnostiske og behandlingsmæssige muligheder. Den nugældende behandling omfatter diæt med restriktion af substrat og substitution af manglende metabolitter, medikamentel reduktion af substrat, enzymhæmning, vitaminbehandling, enzymsubstitution, enzymstabilisering og transplantation. En fremtidig mulighed er somatisk genterapi. Behandling af mange metaboliske sygdomme er nu en realitet, men det er vigtigt at opbygge en national og international ekspertise og samarbejde for at sikre fuld udnyttelse og objektiv evaluering af ny terapi.

Biokemisk karakteristik har givet større forståelse af metaboliske sygdomme (IEM), og ny biokemisk teknologi har ført til tidligere diagnostik af kendte IEM og til erkendelse af nye IEM. Behandlingsmæssigt er det gået langsommere. Nogle patienter dør, og andre overlever med komplikationer, især neurologiske. Kun 12% af de behandlede patienter responderer fuldstændigt på behandling, og 31% responderer slet ikke (1). IEM debuterer tidligt, oftest i første leveår; mange debuterer med tegn på irreversibel neurologisk skade og multiorganinvolvering.

Behandling af IEM vil, indtil genterapi bliver tilgængelig, kun ændre sygdommenes forløb, ikke helbrede dem. Prognosen for fx fenylketonuri (PKU) er god, men ikke optimal: Patienterne har diskrete neuropsykologiske problemer og diætetisk betingede mangeltilstande, og deres ønske om en mere afslappet diæt kan ikke opfyldes.

Screening fremrykker tidspunktet for diagnose af IEM, hvilket ofte er en forudsætning for et godt behandlingsrespons, men der er brug for forbedrede og nye behandlingsformer. Det er vigtigt, at sådanne har effekt på CNS, at de tilgodeser multiorganinvolvering, og at komplians er bedre end nu. En bedre produktudvikling af både diæter og medikamina (orphan drugs ) er nødvendig for at forbedre komplians. Multicenterstudier af nye behandlinger er nødvendige, da IEM er sjældne, og evidensbaseret behandling ikke er til rådighed.

Behandlingsstrategier

Behandlingsmulighederne er vist i Fig. 1 og afhænger bl.a. af typen af IEM (dvs. intoksikation, energimangel osv., som gennemgået i Fig. 2 i (2)).

Diæt

Diæt er hjørnestenen i behandlingen af IEM. Tæt samarbejde med en specialiseret klinisk diætist med daglig erfaring i IEM er afgørende. Der er tre angrebsvinkler: 1) substratrestriktion ved sygdomme med intoksikation, 2) forebyggelse af energimangel og katabolisme ved sygdomme med intoksikation og defekt energimetabolisme og 3) øget tilførsel af et manglende produkt eller - ved transportdefekter - af manglende substrat.

Substratrestriktion. Ved IEM med intoksikation opstår der symptomer ved øget indtag og katabolisme, og målet for diæten er at nedsætte indtag af substrat og forebygge katabolisme (se nedenfor). Eksempler er fenylalaninrestriktion ved PKU (3) og begrænsning af grenede aminosyrer ved ahornsirupuri (MSUD) (4). Ved PKU og MSUD ligger enzymdefekten tidligt i katabolismen af aminosyrerne, og diæten er et specialpræparat uden specifikke aminosyrer kombineret med en lille mængde genuint protein. Ved defekter distalt i katabolismen af et givent næringsstof kan man ikke alene begrænse dette næringsstof, fx specifikke aminosyrer, men må reducere mængden af en hel næringskilde, fx reduktion af protein ved organiske acidæmier.

Der er flere problemer ved restriktive diæter. De er sjældent velsmagende, og den nødvendige praktiske indsats vanskeliggør komplians. En del IEM giver i sig selv spisevægring, fx kvalme pga. hyperammoniæmi. Mange patienter får derfor anlagt gastrostomi, og familierne oplever sondeernæringen som en lettelse. Tæt monitorering er nødvendig for at justere diæten til barnets behov og forhindre sekundære mangeltilstande. Den lineære væksthastighed er den bedste parameter ved monitorering. Uændret proteintilførsel i en periode med god vækst hos et barn med en urinstofcyklusdefekt medfører mangel på essentielle aminosyrer, katabolisme og hyperammoniæmi. Uændret proteintilførsel i perioder med lille vækst fører til hyperammoniæmi pga. den lille mængde nitrogen, der indbygges i protein. Mangeltilstande for fx zink, vitamin B12 og essentielle aminosyrer er hyppige ved diætbehandling af IEM (3, 5). Korrektion for produktmangel ved en enzymdefekt, fx tyrosinmangel ved PKU, kan være nødvendig. Det er vigtigt at beregne indtag af mineraler, sporstoffer etc. og at vurdere ernæringsstatus ved regelmæssig kostregistrering, klinisk undersøgelse af vækst og neuropsykologisk status samt ved undersøgelser af hud og hår og biokemiske undersøgelser.

Forebyggelse af katabolisme er vigtig i behandlingen af både IEM med intoksikation og energimangel og består i at give en energitæt diæt, undgå faste og forhindre mangel på essentielle aminosyrer. Fastetolerancen må fastsættes for hvert enkelt barn og hver enkel sygdom; for nogle er det nok ikke at springe aftensmåltidet over (fx patienter med glutaracidæmi type 1), nogle må have et sent ekstramåltid (fx patienter med MSUD), og andre må have et natmåltid eller kontinuerlig føde natten igennem (fx patienter med glukogenoser). Fastetolerancen stiger med alderen, således at et natmåltid med ukogt majsstivelse med tiden kan erstatte kontinuerlig fødeindgift.

Katabolisme og øget energiforbrug i forbindelse med faste, feber, opkastninger etc. udløser metabolisk dekompensation. Prompte behandling af interkurrent sygdom og anvendelse af såkaldte akutregimener er prognostisk vigtigt, da det kan forhindre metabolisk dekompensation og neurologiske komplikationer. De tidligste tegn på metabolisk dekompensation er uspecifikke ændringer i adfærd og psyke, irritabilitet, sløvhed etc. (6), og de bør udløse iværksættelse af akutregimenet i hjemmet. Biokemiske abnormiteter ses oftest først sent i den metaboliske dekompensation. Et akutregimen omfatter seponering af genuint protein og tilførsel af glukosepolymer, fx Maxijul (scientific hospital supplies), hver anden time dag og nat (7). Forældrene revurderer barnet efter 4-6 timer og genoptager den sædvanlig diæt, hvis barnet har det bedre. Hvis barnets tilstand er uændret, fortsættes akutregimenet. Hvis barnet bliver dårligere, sløvt og ikke kan følge akutregimenet, må det indlægges på hospital mhp. klinisk vurdering, i.v. behandling med 10%'s glukose og syre/base- og væskemæssig korrektion. Såfremt barnet kan tåle enteral ernæring gennem en sonde, er dette at foretrække. Ved anvendelse af orale rehydreringsvæsker skal der tilsættes ekstra glukose (op til 20%). Et akutregimen bør højst vare 24-48 timer, da mangel på essentielle aminosyrer herefter vil forårsage katabolisme. Man reintroducerer forsigtigt protein 0,25-0,5 g/kg og øger til normal mængde over 2-3 dage.

Det er vigtigt at sikre, at forældrene kan udføre akutregimenet i praksis, og at den kliniske diætist regelmæssigt justerer akutregimenet. Følgende kan også bidrage til at forebygge katabolisme. Børn med IEM uden immundefekt bør følge det almindelige vaccinationsprogram, suppleret med influenza- og varicellavacciner. Pasning af børnene bør foregå i små institutioner, hos dagplejemødre eller hjemme; orlov til en af forældrene vil ofte være nødvendig i barnets første leveår. Antiemetika kan forhindre opkastninger ved køresyge. Antipyretika kan nedsætte energiforbruget ved feber. Enkelte IEM er ledsaget af neutropeni, fx glykogenose type 1b, hvor man kan overveje behandling med granulocytstimulerende faktor (8). Øget katabolisme under operation og anæstesi udgør en speciel fare for børn med IEM. Minimer faste og risikoen for udsættelse af indgrebet ved at placere barnet først på operationsprogrammet; giv i.v. glukose før og under indgrebet og indtil barnet drikker selv efter indgrebet; undgå indgreb, hvor intensiv behandling ikke er tilgængelig; undgå indgreb på et barn, der inden for den seneste uge har været syg.

Produktsubstitution er det væsentligste diætprincip ved nogle IEM. Eksempler er IEM med energimangel, fx glykogenoser og fedtoxidationsdefekter, der bliver behandlet med ekstra kulhydrat (4). Andre er urinstofcyklusdefekter, der bliver behandlet med arginin og citrullin for at understøtte urinstofcyklussen (9), IEM med kreatinmangel, der bliver behandlet med kreatin (10), og Smith-Lemli-Opitz' syndrom, hvor tilførsel af kolesterol er en mulighed (11).

Enkelte IEM responderer på en øget mængde substrat, især IEM med defekt transport af substratet til den kompartment, hvor den videre metabolisme foregår. Høje doser karnitin er fx effektiv ved karnitintransporterdefekt.

Medikamentel reduktion af substrat

Det er muligt medikamentelt at begrænse substratets tilgængelighed eller øge dets elimination. Behandling af fx Wilsons sygdom med zink inducerer dannelse af metallothionein, der binder og uskadeliggør kobber. Øget elimination kan opnås dels ved forceret diurese eller dialyse, dels ved anvendelse af alternative metaboliske veje, fx konjugering af aminosyrer med natriumbenzoat eller natriumfenylbutyrat, hvorved udskillelse af nitrogen kan ske uden om en defekt urinstofcyklus (9). Ved organiske acidæmier kan øget udskillelse af ophobede acyl-CoA-forbindelser ske ved konjugering med karnitin (12). Ved klassisk homocystinuri nedsætter betain P-homocystein gennem remetylering til metionin (13).

Enzymhæmning

En enzymhæmning kan forhindre ophobning af toksiske metabolitter.

Børn med tyrosinæmi type 1 danner den levertoksiske metabolit fumarylacetoacetat; 2-(2-nitro-4-trifluoro-metylbenzoyl)-1,3-cyclohexanedion (NTBC) blokerer tyrosinkatabolismen proksimalt for dannelsen af fumarylacetoacetat og forhindrer dermed leverskader. NTBC har revolutioneret behandlingen af tyrosinæmi type 1 ved at eliminere behovet for levertransplantation (14). N-butyldeoxynojirimycin reducerer ophobning af sfingolipider ved sfingolipidoser, fx Gauchers sygdom (15).

Behandling på enzymniveau

Denne behandling omfatter vitaminbehandling, enzymsubstitution, stabilisering af enzym, transplantation og genterapi.

Vitaminbehandling. Behandling med relevant kofaktor kan øge aktiviteten af et defekt enzym, fx ved nedsat affinitet af kofaktoren til enzymet, eller hvis absorptionen/transporten af vitaminet eller biosyntesen af kofaktoren ud fra vitaminet er defekt. Vitaminresponsive IEM er sjældne, men behandlingen kan til gengæld være meget effektiv. IEM med god respons på vitaminbehandling omfatter alle børn med biotinidase- og holokarboxylasesyntasemangel (biotin); vitamin B12 og pyridoxin hjælper nogle med hhv. metylmalonacidæmi og cystationin β -syntasemangel. Glutaracidæmi type 1, hvor riboflavin er en mulighed, MSUD, hvor thiamin er en mulighed, propionacidæmi, hvor biotin er en mulighed, respirationskædedefekter, hvor ubiquinon er en mulighed og gyrat atrofi, hvor pyridoxin er en mulighed, responderer sjældent på de relevante vitaminer. Brug af en cocktail af vitaminer i store doser er sjældent indiceret ved mistanke om IEM, heller ikke i neonatalperioden, hvor de fleste IEM ikke responderer. I barnets første leveår kan man forsøge behandling med pyridoxin/folinsyre ved kramper samt biotin og vitamin B12 ved mistanke om organisk acidæmi.

Enzymsubstitution. Efter årtiers forskning er kun få præparater på markedet, men enzymsubstitution vil utvivlsomt få stigende betydning. Udvikling af enzymsubstitutionsbehandling er vanskelig. Det er svært at opnå terapeutiske koncentrationer af det eksogent tilførte enzym i den kompartment, hvor det skal virke, herunder i CNS, knogler og led (16). Allergiske reaktioner på enzymet er hyppige, specielt ved manglende endogen syntese af enzymet. Nyere rekombinant DNA-teknologi kan dog levere mindre allergene enzymer. Knappe ressourcer i sundhedsvæsenet gør prisen for enzymerne til et problem.

Mest veletableret er enzymsubstitution for Gaucher type 1 med rekombinant imiglucerase (Cerezyme, Genzyme [imiglucerase]), som radikalt forbedrer prognosen (17): hæmatologiske abnormiteter og hepatosplenomegali svinder hurtigt, og almentilstanden bliver bedre. Nyligt etableret er behandling af Fabrys sygdom med rekombinant α -galactosidase , som effektivt reducerer smerter og ophobet globotriaosylceramid i nyrer, hjerte og hud og forbedrer den kardiale funktion (18).

Rekombinant α -L-iduronidase reducerer lever- og skeletmanifestationer ved de milde varianter af mukopolysakkaridose type 1 (19), mens det ikke har effekt ved den svære Hurler fænotype, da enzymet ikke kan komme til CNS (16). For flere andre mukopolysakkaridoser, der er under vurdering, er det problematisk, at enzymerne ikke passerer blod-hjerne-barrieren. Behandling med rekombinant α -glukosidase for infantil Pompes sygdom er lovende og vil blive tilgængelig inden for få år (20).

Enzymstabilisering og aktivitetsøgning af alternativt enzym. Et mutant enzym bliver oftest nedbrudt intracellulært. Såkaldte chaperoner beskytter nysyntetiserede proteiner og kan hæmme nedbrydningen. Chaperoner binder sig til det katalytiske sæde, stabiliserer enzymet og følger det til den relevante subcellulære kompartment. Her dissocierer chaperonet sig fra enzymet, som derefter kan udøve sin katalytiske aktivitet. Forsøg med rekombinante chaperoner er i gang, og chaperonbehandling kan blive en lovende terapi for IEM (21).

Der er i få tilfælde forsøgt en aktivitetsøgning af et alternativt enzym. Ved adrenoleukodystrofi kan fenylbutyrat aktivere et enzym, der er analogt med det defekte, og få det til at vikariere for det; ved Tay-Sachs sygdom kan stimulation af sialidase nedsætte akkumulation in vitro af GM2 -gangliosid (1).

Transplantation. Transplantation for IEM kan være rettet mod korrektion af funktionen af dels et enkelt organ, dels af flere af kroppens cellepopulationer.

Levertransplantation er veletableret for mange IEM, herunder Wilsons sygdom og oxalose. Resultaterne for andre IEM, fx metylmalonacidæmi, er mere tvivlsomme (22). Den perioperative mortalitet og komplikationsfrekvens er høj for mange IEM med intoksikation. Årsagen er dels disse patienters labile metabolisme under større operative indgreb, dels den manglende korrektion af enzymdefekten i alle organer, inkl. CNS (22). Ud over helorgantransplantation har repopulation med hepatocytter haft effekt ved fx glykogenoser (23). Dyreforsøg tyder på, at også stamceller fra knoglemarvstransplantat kan tilføre leveren nye hepatocytter (23). Nyretransplantation har været gjort ved fx oxalose (kombineret med levertransplantation) og cystinose.

Transplantation med stamceller fra knoglemarv eller navlesnorsblod muliggør korrektion af flere cellepopulationer hos recipienten.

Stamcelletransplantation har delvis effekt ved mukopolysakkaridose type 1 og 6, hvor transplantation før toårsalderen reducerer de kliniske, inkl. de neurologiske, manifestationer (15, 24). Donorceller migrerer til CNS, men korrigerer ikke en etableret CNS-skade, og tidlig behandling er altafgørende. Stamcelletransplantation hos børn med etableret neurologisk skade pga. fx Sandhoffs sygdom har givet tvivlsomme resultater (1), og få rapporter er positive, fx ved mannosidose og adrenoleukodystrofi (25).

Somatisk genterapi. Genterapi har været effektiv ved få sygdomme, fx severe combined immunodeficiency og hæmofili B (26). Den forskningsmæssige interesse er stor, og genterapeutisk korrektion af flere IEM hos dyr er dokumenteret (27). Der er mange problemer, inkl. immunologiske reaktioner på vektor, for lille grad af geninkorporering, for lille stabilitet af det indsatte gen og manglende kontrol af placering i genomet og af genets ekspression (1). Genterapeutiske protokoller, inkl. fase 1-kliniske forsøg, er i gang og kan åbne nye terapeutiske muligheder for IEM.

Intrauterin terapi for IEM

Intrauterin terapi vil kunne behandle nogle IEM med intrauterin skade. Intrauterin stamcelletransplantation er effektiv ved immundefekter, men resultaterne er endnu dårlige for IEM (28).

Intrauterin behandling med fx biotin for multipel karboxylasedefekt og vitamin B12 for metylmalonacidæmi har været anvendt med godt resultat (1).

Symptomatisk behandling og prænatal diagnostik

Mange familier med børn med IEM har fortsat kun udsigt til symptomatisk behandling og prænatal diagnostik af sygdommen i en kommende graviditet. Der er dog mange muligheder for symptomatisk behandling, både medikamentelt (af epilepsi, dystoni, hyperlipidæmi etc.), operativt (shuntanlæggelse, gastrostomi, seneforlængelse etc.), fysioterapeutisk og socialt (aflastning, hjælpemidler etc.). Opfølgning af familier med IEM kræver løbende rådgivning og klinisk kontrol samt opdateret viden om nye behandlingsformer, der kan aflaste patienterne og deres familier.

Udviklingen i viden om IEM har ført til en række behandlingstilbud. Det er vigtigt at opbygge både national og international ekspertise for at sikre dels fuld udnyttelse og objektiv evaluering af ny terapi, dels forskning i behandling af den række af IEM, som endnu ikke kan behandles.

Allan Meldgaard Lund , klinisk genetisk afdeling 4062, H:S Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, DK-2100 København Ø.

Antaget den 20. september 2002.

H:S Rigshospitalet, klinisk genetisk afdeling.

1. Treacy EP, Valle D, Scriver CR. Treatment of genetic disease. I: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic & molecular bases of inherited disease. McGraw-Hill, 2001: 175-92.
2. Lund AM, Christensen E, Skovby F. Diagnostik og akut behandling af arvelige stofskiftesygdomme hos spædbørn. Ugeskr Læger 2002; 164: 5613-9.
3. Scriver CR, Kaufman S. Hyperphenylalaninemia: Phenylalanine hydroxylase deficiency. I: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic & molecular bases of inherited disease. McGraw-Hill, 2001: 1667-724.
4. Dixon M, MacDonald A, White F. Inborn errors of metabolism. I: Shaw V, Lawson M, eds. Clinical paediatric dietetics. Cambridge: Blackwell Science Ltd, 2001: 235-325.
5. Acosta PB, Stepnick-Gropper S, Clarke-Sheehan N, Wenz E, Cheng M, Anderson K et al. Trace element status of PKU children ingesting an elemental diet. JPEN J Parenter Enteral Nutr 1987; 11: 287-92.
6. Morris AA, Leonard JV. Early recognition of metabolic decompensation. Arch Dis Child 1997; 76: 555-6.
7. Dixon MA, Leonard JV. Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism. Arch Dis Child 1992; 67: 1387-91.
8. Chen Y-T. Glycogen storage diseases. I: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic & molecular bases of inherited disease. McGraw-Hill, 2001: 1521-52.
9. Brusilow SW, Maestri NE. Urea cycle disorders: diagnosis, pathophysiology, and therapy. Adv Pediatr 1996; 43: 127-70.
10. Stockler S, Isbrandt D, Hanefeld F, Schmidt B, von Figura K. Guanidinoacetate methyltransferase deficiency: the first inborn error of creatine metabolism in man. Am J Hum Genet 1996; 58: 914-22.
11. Irons M, Elias ER, Abuelo D, Bull MJ, Greene CL, Johnson VP et al. Treatment of Smith-Lemli-Opitz syndrome: results of a multicenter trial. Am J Med Genet 1997; 68: 311-4.
12. Walter JH. L-Carnitine. Arch Dis Child 1996; 74: 475-8.
13. Mudd SH, Levy HL, Kraus JP. Disorders of transsulfuration. I: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic & molecular bases of inherited disease. McGraw-Hill, 2001: 2007-56.
14. Lindstedt S, Holme E, Lock EA, Hjalmarson O, Strandvik B. Treatment of hereditary tyrosinaemia type I by inhibition of 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase. Lancet 1992; 340: 813-7.
15. Cox T, Lachmann R, Hollak C, Aerts J, van Weely S, Hrebicek M et al. Novel oral treatment of Gaucher's disease with N-butyldeoxynojiri- mycin (OGT 918) to decrease substrate biosynthesis. Lancet 2000; 355: 1481-5.
16. Winchester B, Vellodi A, Young E. The molecular basis of lysoso- mal storage diseases and their treatment. Biochem Soc Trans 2000; 28: 150-4.
17. Bembi B, Zanatta M, Carrozzi M, Baralle F, Gornati R, Berra B et al. Enzyme replacement treatment in type 1 and type 3 Gaucher's disease. Lancet 1994; 344: 1679-82.
18. Eng CM, Guffon N, Wilcox WR, Germain DP, Lee P, Waldek S et al. Safety and efficacy of recombinant human alpha-galactosidase A - replacement therapy in Fabry's disease. N Engl J Med 2001; 345: 9-16.
19. Kakkis ED, Muenzer J, Tiller GE, Waber L, Belmont J, Passage M et al. Enzyme-replacement therapy in mucopolysaccharidosis I. N Engl J Med 2001; 344: 182-8.
20. Van den Hout JMP, Reuser AJJ, de Klerk JBC, Arts WF, Smeitink JA, van der Ploeg AT. Enzyme therapy for Pompe disease with recombinant human α -glucosidase from rabbit milk. J Inherit Metab Dis 2002; 24: 266-74.
21. Gregersen N, Bross P, Andrese BS, Pedersen CB, Corydon TJ, Bolund L. The role of chaperone-assisted folding and quality control in inborn errors of metabolism: protein folding disorders. J Inherit Metab Dis 2001; 24: 189-212.
22. Leonard JV, Walter JH, McKiernan PJ. The management of organic acid