Behandling af atrieflimren

Atrieflimren (AF) er den hyppigst forekommende kardiale arytmi [1]. Personer med AF har øget dødelighed og væsentligt øget risiko for at få apopleksi [2, 3]. For praktiske formål kan AF beskrives som værende paroksystisk, persisterende eller permanent [1]. Personer med paroksystisk AF har selvlimiterende, relativt kortvarige (typisk < 24 timer) anfald. Persisterende AF kræver derimod elektrisk eller medikamentel intervention, hvis sinusrytmen skal genoprettes. I de tilfælde, hvor det ikke har været muligt at genoprette sinusrytmen, eller hvor forsøg herpå ikke har været indiceret, taler man om permanent AF. Behandlingen af permanent AF indebærer typisk antikoagulans (AK)-behandling og behandling med digitalisglykosider, betablokkere eller kalciumantagonister til reduktion af en ofte påskyndet ventrikelfrekvens. I modsætning hertil er behandlingsmulighederne for patienter med paroksystisk og persisterende AF mere komplicerede. Her må klinikeren træffe et valg, mht. hvor aktivt han eller hun skal anvende antiarytmika med henblik på opnåelse af vedvarende sinusrytme. En normalisering af hjerterytmen synes umiddelbart at være en tillokkende behandlingsstrategi, og behandlingen af personer med AF har hidtil i høj grad været fokuseret på at genetablere og vedligeholde sinusrytmen. En formodet reduktion af symptomer, forbedret overlevelse og livskvalitet samt en lavere risiko for apopleksi og manglende behov for AK-behandling under sinusrytme har været de motiverende faktorer for en aggressiv »rytmekontrolstrategi«. Grundlaget for denne intuitivt fornuftige holdning har imidlertid været spinkelt, og ikke før nu er der med publikationen af The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Man-agement (AFFIRM)- og Rate Control vs. Electrical Cardio-version for Persistent Atrial Fibrillation (RACE)-studierne gennemført randomiserede undersøgelser af effekten af en sådan rytmekontrolstrategi sammenlignet med en mere konservativ »frekvenskontrolstrategi«, hvor arytmien accepteres, og behandlingen primært sigter mod at kontrollere hjertefrekvensen [4, 5]. Hermed er grundlaget for valg af behandlingsstrategi for patienter med paroksystisk eller persisterende AF blevet fundamentalt forbedret.

AFFIRM

AFFIRM er den største randomiserede undersøgelse, hvor man har sammenlignet rytme- og frekvenskontrol. I alt deltog 4.060 patienter med paroksystisk eller persisterende AF. Det primære endepunkt var død. Deltagerne skulle være ældre end 65 år eller have mindst en risikofaktor for apopleksi (tid-ligere apopleksi, hypertension, diabetes, venstre ventrikel-dysfunktion) for at kunne indgå i undersøgelsen (Tabel 1 ). I frekvenskontrolgruppen anvendtes betablokkere, kalcium- antagonister og/eller digoxin til frekvensreduktion. I rytmekontrolgruppen kunne den behandlende læge vælge mellem en række antiarytmika. Amiodaron og sotalol var langt de hyppigst anvendte antiarytmika. Protokollen krævede uafbrudt AK-behandling i frekvenskontrolgruppen, men i rytmekontrolgruppen kunne denne seponeres, såfremt patienterne havde haft stabil sinusrytme i mindst en måned. Den gennemsnitlige opfølgningstid var tre et halvt år (maks. seks år). Efter fem års opfølgning havde 24,6% af patienterne i frekvenskontrolgruppen sinusrytme mod 62,6% i rytmekontrolgruppen. I frekvenskontrolgruppen var over 85% af patienterne i AK-behandling studiet igennem. I rytmekontrolgruppen faldt andelen af patienter i AK-behandling til omkring 70% ved afslutning af undersøgelsen. Der fandtes en klar tendens til en højere mortalitet i rytmekontrolarmen, mens der ikke var forskel i forekomsten af det kombinerede endepunkt af død, iskæmisk apopleksi, intrakraniale blødninger, anoksisk encefalopati, større ekstrakraniale blødninger og hjertestop (Tabel 2 ). Iskæmisk apopleksi optrådte med lige stor hyppighed i begge grupper. Af 157 apopleksier forekom 69 (44%) efter seponering af AK-behandling og 44 (28%) havde en international normalised ratio (INR) < 2 på tidspunktet for apopleksiens debut. Der var flest hospitaliseringer i rytmekontrolgruppen, men ingen forskel i rapporteret livskvalitet.

RACE

RACE-undersøgelsen adskilte sig fra AFFIRM ved udelukkende at inkludere patienter med persisterende AF (Tabel 1). Deltagerne skulle have fået mindst en og maksimalt to elkonverteringer inden for de seneste to år før randomisering. Til frekvenskontrol anvendtes digoxin, betablokkere eller kal- ciumantagonister. For patienter i rytmekontrolgruppen udførtes elkonvertering. Hvis sinusrytmen blev genetableret, blev der påbegyndt recidivprofylaktisk behandling med sotalol. Ved recidiv af AF inden for seks måneder blev der foretaget fornyet elkonvertering, og sotalol blev erstattet af flekainid eller propafenon. I tilfælde af fornyet recidiv gentoges elkonvertering efter opstart af amiodaronbehandling. I frekvenskontrolgruppen fortsatte AK-behandling studiet igennem, mens denne kunne seponeres fire uger efter etablering af stabil sinusrytme i rytmekontrolgruppen. Langt størstedelen af patienterne i begge grupper var i AK-behandling igennem hele opfølgningstiden. Det primære endepunkt var en kombination af kardiovaskulær død, hjertesvigt, tromboemboliske komplikationer, større blødning, behov for pacemaker og alvorlige bivirkninger til antiarytmisk behandling. Den gennemsnitlige opfølgningstid var 2,3 år. I frekvenskontrolgruppen havde 10% sinusrytme efter endt opfølgning sammenlignet med 39% i rytmekontrolgruppen. Halvdelen af patienterne med sinusrytme i frekvenskontrolgruppen (13/26) havde fået foretaget elkonvertering pga. intolerable symptomer. Der var en klar tendens til en lavere forekomst af det primære endepunkt i frekvenskontrolgruppen end i rytmekontrolgruppen (Tabel 3 ). Der var ikke forskel i raten af kardiovaskulær død eller i hyppigheden af tromboemboliske komplikationer, om end der var en tendens til flere tromboembolier i rytmekontrolgruppen. Næsten en tredjedel af de tromboemboliske komplikationer i rytmekontrolgruppen (seks ud af 21) optrådte efter seponering af AK-behandling, og fem af disse optrådte under sinusrytme.

Kliniske konsekvenser

I AFFIRM- og RACE-undersøgelserne er det vist, at behandlingen af patienter med paroksystisk og persisterende AF ikke bør ske ud fra en forestilling om, at forsøg på genetablering af sinusrytmen leder til en forbedring af prognosen . Tværtimod tenderede rytmekontrolstrategien i begge undersøgelser mod at øge patienternes mortalitet og risiko for komplikationer. Dette overraskende fund bør ikke tolkes som et udtryk for, at sinusrytmen ikke er at foretrække frem for AF, men med de tilgængelige behandlingsmuligheder er det med resultaterne fra AFFIRM og RACE understreget, at en behandlingsstrategi, der søger at genoprette og vedligeholde sinusrytme, ved brug af elkonvertering og/eller antiarytmisk behandling, på ingen måde er til større gavn for patienterne end en traditionel frekvensregulerende strategi. Samtlige antiarytmika, der anvendes til at forebygge recidiv af AF, har proarytmiske og (med undtagelse af amiodaron) negativt inotrope effekter. Den potentielle fordel ved at opretholde sinusrytme skal derfor opvejes mod risikoen ved behandling med disse midler. At det langtfra er alle patienter, der trods aggressiv antiarytmisk behandling opnår stabil sinusrytme, fremgår ligeledes af AFFIRM og RACE, hvor andelen af patienter med sinusrytme i rytmekontrolgrupperne ved undersøgelsernes afslutning var henholdsvis 63% og 39%. Lignende resultater er fundet i andre undersøgelser [6, 7]. I daglig praksis eksponeres således en stor del af patienter med AF for potentielt toksiske antiarytmika uden at opnå den ønskede sinusrytme. Resultaterne fra AFFIRM og RACE taler derfor for, at rytmekontrol primært reserveres til de patienter med AF, der har udtalte symptomer trods god frekvenskontrol. Alternativt kan disse patienter henvises til elektrofysiologisk eller kirurgisk intervention.

En vigtig observation i såvel AFFIRM som RACE var, at et stort antal apopleksier forekom hos patienter, der havde fået seponeret AK-behandling efter opnåelse af stabil sinusrytme. Ifølge internationale retningslinjer anbefales AK-behandling 3-4 uger efter konvertering til sinusrytme [1].

Resultaterne fra AFFIRM og RACE betyder, at AK-behandling hos patienter med risikofaktorer for apopleksi ud over AF ikke bør seponeres trods tilsyneladende stabil sinusrytme. Hvor lang tid AK-behandlingen bør fortsættes efter genoprettelse af sinusrytmen er uafklaret. Alene den høje recidivrate taler for, at AK-behandlingen bør fortsætte i så lang tid som muligt, hvilket vil sige livslangt, eller til der foreligger kontraindikationer mod fortsat behandling.

Afslutningsvis bør det understreges, at resultaterne af AFFIRM og RACE ikke kan udstrækkes til at gælde for alle patienter med paroksystisk eller persisterende AF. Gennemsnitsalderen i begge undersøgelser var tæt på 70 år, og størstedelen af patienterne havde haft tidligere episoder med AF. Det er muligt, at yngre patienter og patienter med førstegangsatrieflimren kan have større gavn af en behandling, der sigter på at etablere sinusrytme. Tilsvarende gælder for patienter med hjertesvigt, hvor genetablering af atriernes mekaniske funktion formodentlig har særlig betydning [8]. Endelig må det stå klart, at resultaterne af AFFIRM og RACE er baseret på de farmaka, der p.t. er til rådighed for at opretholde sinusrytme. Med udviklingen af mere effektive og mindre toksiske antiarytmika må den gavnlige effekt af en rytmekontrolstrategi derfor revurderes.

Jens Friberg, Kardiologisk Klinik Y, H:S Bispebjerg Hospital, DK-2400 København NV. E-mail: jensfriberg@dadlnet.dk

Antaget: 14. august 2003

Interessekonflikter: Ingen angivet