Behandling af brystkræft hos ældre

Den nyere litteratur er gennemgået for at opstille retningslinjer for behandlingen af brystkræft for aldersgruppen over 70 år. Det konkluderes, at brystbevarende operation og sentinel node -teknikken kan anvendes efter retningslinjerne til yngre patienter. Fuld aksilrømning kan undlades ved mikrometastaser. Adjuverende strålebehandling bør tilbydes, men kan undlades ved lav risiko for recidiv. Endokrin behandling anvendes både adjuverende og neoadjuverende, men bør ikke stå alene. Hos receptornegative højrisikopatienter bør behandling med adjuverende kemoterapi vurderes individuelt. Systematiseret opfølgning anbefales.

Den gennemsnitlige levealder er stigende, og 30% af brystkræftpatienterne, svarende til over 1.200 tilfælde årligt i Danmark, er ≥ 70 år på diagnosetidspunktet. Gruppen er heterogen, idet der med stigende alder følger øget komorbiditet [1]. Dog kan mere end halvdelen af alle 80-årige kvinder se frem til at fejre deres 88-års-fødselsdag (Figur 1 ). I kontrollerede undersøgelser af behandlingen af primær brystkræft har man koncentreret sig om patienter under 70 år. Det har medført mangel på evidensbaserede retningslinjer for gruppen over 70 år, af hvem en meget stor del ikke modtager samme behandling som de yngre, hyppigt med baggrund alene i deres alder [1-3]. Vi har foretaget en gennemgang af litteraturen med henblik på at afklare, hvilke særlige retningslinjer der bør anbefales for behandling af ældre kvinder med brystkræft.

Udredning

I henhold til gældende retningslinjer bør ældre kvinder, hos hvem man har klinisk mistanke om brystkræft, henvises direkte til et brystkirurgisk center mhp. klinisk undersøgelse og biopsi. Kun hvis dette ikke giver diagnostisk afklaring, foretages der billediagnostik. Tilbuddet om mammografiscreening ophører efter 70-års-alderen, da man ikke har dokumenteret overlevelseseffekt ved opsporing af subkliniske cancere hos ældre. Man tilråder derfor ikke rutinemæssig brug af billeddiagnostik til ældre kvinder.

Klinisk og histopatologisk karakteristik af brystkræft hos ældre

En gennemgang af histopatologiske parametre hos over 90.000 brystkræftpatienter i det amerikanske SEER-program viser, at de ældre diagnosticeres i et senere sygdomsstadie end de yngre, og at andelen af patienter med lokalt avanceret sygdom er større i denne aldersgruppe [4]. I en opgørelse fra The Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG) 2001-2003 har man påvist tiltagende tumorstørrelse med stigende alder (Tabel 1 ). Omvendt stiger andelen af hormonfølsomme tumorer med alderen [5], hvilket indikerer, at sygdommen hos ældre generelt er mindre biologisk aggressiv.

Der er ingen holdepunkter for, at det ubehandlede sygdomsforløb er anderledes hos ældre end hos yngre [4]. På trods af, at de ældre har mere fremskreden sygdom, modtager de mindre behandling [2, 3]. Ifølge data fra DBCG stiger andelen, der udelukkende får foretaget biopsi, ligesom andelen, som ikke bliver aksilstatueret, øges markant med stigende alder (Tabel 2 ).

Bouchardy [3] gennemgik oplysninger om 407 patienter ≥ 80 år mhp. tumorkarakteristika, helbredstilstand, behandling og dødsårsag og fandt, at alene alderen var afgørende for den givne behandling. Sygdommens stadie på diagnosetidspunktet var som for yngre patienter afgørende for den brystkræftrelaterede mortalitet. Efter korrektion for sygdomsstadium fandt man en femårsbrystkræftspecifik overlevelse på 46% uden behandling, 51% ved behandling med tamoxifen alene og 90% ved kirurgi + adjuverende behandling.

Kirurgi

I henhold til DBCG's retningslinjer behandles en lokaliseret mammacancer med enten mastektomi eller brystbevarende lumpektomi (BCS) med efterfølgende strålebehandling (RT) af residuale mamma. Imidlertid behandles en meget stor del af de ældre ikke efter disse retningslinjer (Tabel 2). Endvidere er en meget stor andel af primære brystcancere i årene 1982-2001 slet ikke registreret i DBCG (Tabel 3 ). Statuering af de aksillære lymfeknuder er en del af den kirurgiske behandling. Dette foretages enten ved sentinel node (SN)-teknik eller aksildissektion (ALND) ved metastaser i de aksillære lymfeknuder. Med stigende alder undlades denne procedure ofte (Tabel 2).

The International Breast Cancer Study Group randomiserede 473 klinisk node-negative patienter ≥ 60 år med T1-3 tumorer til BCS + RT ± ALND eller mastektomi ± ALND. Alle fik efterfølgende tamoxifen. Slutmålene var aksilrecidiv eller brystkræftfri overlevelse (DFS). Undersøgelsen måtte stoppes, fordi man ikke kunne randomisere de planlagte 1.020 patienter i studiet. I alt 473 patienter blev dog fulgt i mediant 6,6 år, og der var ingen signifikant forskel på hverken aksilrecidiv eller DFS.

I en gennemgang af 20.151 klinisk node -negative kvinder i SEER-registret, hvor 15.107 blev aksilstatueret med ALND, og 5.044 ikke blev aksilstatueret, påviste man en gevinst i femårs-DFS på kun 1,5% blandt de aksilstatuerede. Der forelå oplysninger om alder og tumorstørrelse, men ikke om receptorstatus, tumorgrad eller komorbiditet og ingen oplysninger om aksilrecidiver [6]. I andre undersøgelser har man påvist en recidivfrekvens på < 5% ved undladelse af aksildissektion hos hhv. patienter over 60 år og over 70 år med klinisk negativ lymfeknudestatus [6-8].

Lymfeknuder, der er fjernet ved SN-teknikken, undersøges rutinemæssig med immunhistokemiske (IHC) metoder på multiple snit. Dette har medført, at der ofte findes mikrometastaser med en diameter på under 2 mm . Standardbehandlingen ved fund af mikrometastaser er at foretage fuld ALND. Ofte finder man ikke yderligere metastatiske lymfeknuder ved dette indgreb, og der foreligger ikke dokumentation for, at det forbedrer prognosen [9].

Mastektomi har hidtil været den foretrukne behandling, idet man ikke har villet belaste patienten med adjuverende strålebehandling. Der er dog grund til at stille spørgsmålstegn ved denne praksis. Generelt falder risikoen for lokalrecidiv efter BCS med stigende alder [10], BCS er et mindre belastende indgreb end mastektomi, hvilket yderligere gør BCS attraktivt til den ældre og måske let svækkede patient. Ældre bør derfor tilbydes BCS helt på lige fod med yngre.

De nævnte studier vedr. aksilstatuering hos klinisk node -negative ældre har alle en opfølgningstid på ca. seks år. Vore dages ældre har ofte en betydeligt længere restlevetid, så den skånsommere SN-teknik, hvorved man undgår unødig fjernelse af raske lymfeknuder, bør tilbydes alle patienter. Hvis der findes makrometastaser i de aksillære lymfeknuder, bør der generelt foretages aksilrømning efter gældende retningslinjer. Da der ikke foreligger evidens for en terapeutisk gevinst ved aksilrømning hos kvinder med mikrometastaser til SN, bør dette undlades hos de ældre. Man bør endvidere overveje at ophøre med anvendelse af IHC på SN hos ældre, da resultatet ikke vil have terapeutisk konsekvens.

Medicinsk behandling

Systemisk adjuverende behandling efter en operation for primær brystkræft anbefales, når patientens restlevetid som følge af sygdommen forventes at være kortere end baggrundsbefolkningens. Patienter, der er over 60 år og har hormonreceptorpositiv brystkræft, tilbydes adjuverende endokrin behandling. DBCG anbefaler tamoxifen 20 mg dagligt i toethalvt år efterfulgt af en aromatasehæmmer (anastrozol eller exemestan) i toethalvt år. Ved kontraindikation mod tamoxifen anbefales en aromatasehæmmer i fem år. DBCG's retningslinjer er blandt andet baseret på resultaterne af Early Breast Cancer Trialist Collaborative Groups (EBCTCG's) metaanalyse, som omfatter data om over 80.000 kvinder i alle aldersgrupper fra i alt 71 randomiserede studier [11]. I analysen dokumenteres det, at behandling med tamoxifen i fem år medfører en signifikant reduktion af risikoen for både recidiv og død med en absolut gevinst på henholdsvis 11,8% og 9,2% efter 15 år. Effekten af tamoxifen er uafhængig af alder.

Patienter med hormonreceptornegativ brystkræft bør tilbydes adjuverende kemoterapi. EBCTCG's metaanalyse viste, at adjuverende kombinationskemoterapi signifikant nedsætter den relative risiko for recidiv og død med henholdsvis 23% og 17% [11]. Hos patienter med receptornegativ sygdom var den relative risiko-reduktion i recidivraten 26% med en absolut gevinst på 9,6%. Effekten var meget betydelig helt op til 70-års-alderen. Det var svært nøje at vurdere effekten af kemoterapi hos kvinder over 70 år på grund af et lille antal patienter. Elkin at al [12] gennemgik data fra 5.081 patienter, der havde hormonreceptornegativ brystkræft og var > 65 år. Af dem fik 1.711 patienter (34%) adjuverende kemoterapi, hvilket gav 15% forbedring i den totale overlevelse. Den største overlevelsesgevinst blev observeret hos patienter med node -positiv sygdom.

Resultaterne af en anden metaanalyse fra 2006 dokumenterer, at taxanholdig kemoterapi sammenlignet med ikketaxanholdig kemoterapi medfører en signifikant forbedring i såvel den recidivfrie som i den totale overlevelse med henholdsvis 14% og 13% med en absolut gevinst på henholdsvis 3,3% og 2,0% [13]. DBCG anbefaler derfor en sekventiel adjuverende kemoterapi med epirubicin og cyclophosphamid efterfulgt af docetaxel. Ældre patienter med hormonreceptornegativ brystkræft bør dog vurderes individuelt med henblik på adjuverende kemoterapi, hvor man i vurderingen blandt andet skal tage patientens risiko for recidiv og andre medicinske, konkurrerende sygdomme i betragtning.

Man har i flere undersøgelser påvist, at endokrin behandling alene kun udskyder operationstidspunktet. Det kan derfor anvendes som neoadjuverende/ adjuverende, men bør kun gives som eneste behandling til patienter, som modsætter sig operation, eller som har en meget kort forventet restlevetid. Den optimale behandling bør således inkludere operation hos operable patienter, da en stor andel af patienterne vil få lokalt recidiv/progression på trods af det primært gode respons [14, 15].

Patienter med primær inoperabel receptorpositiv brystkræft bør tilbydes neoadjuverende endokrin terapi, som er en effektiv behandling med begrænset toksicitet. Efter 3-6 måneders behandling kan der hos mange patienter opnås en tumorreduktion, som muliggør operation. Resultater af de randomiserede forsøg med neoadjuverende aromatasehæmmere versus tamoxifen dokumenterer større effekt af aromatasehæmmere, især hos patienter med store tumorer [16, 17]. Behandling med en aromatasehæmmer bør derfor foretrækkes frem for behandling med tamoxifen. Patienter, der har primær inoperabel receptornegativ brystkræft og ikke er egnede til eller ikke ønsker neoadjuverende kemoterapi, kan tilbydes palliativ strålebehandling mod tumoren.

Adjuverende strålebehandling

DBCG anbefaler adjuverende strålebehandling til alle kvinder, der uanset alder har fået foretaget BCS, og til kvinder < 70 år, der er mastektomeret, hvis følgende risikofaktorer er til stede: tumorstørrelse > 50 mm, makrometastaser i de regionale lymfeknuder, gennemvækst af bundfascie eller efter ikkeradikal operation. Den rekommanderede dosis (48 Gy på 24 fraktioner) og teknik er den samme for ældre som for yngre kvinder med tidligt stadium af brystkræft [18].

Baggrunden for disse rekommandationer er National Institutes of Health (NIH) konsensuskonferencer, DBCG-data og EBCTCG's metaanalyser, hvori man dog kun har kunnet finde og analysere et begrænset antal studier, der inkluderer ældre patienter (> 70 år) [10, 19-21]. Den senest publicerede analyse (2005) viser, at postlumpektomibestråling reducerer lokalrecidivfrekvensen hos patienter i aldersgrupperne 60-69 år (fra 16% til 4%) og > 70-årige (fra 13% til 3%). Desuden ses en overlevelsesgevinst på 5% efter 15 år, når alle aldersgrupper blev analyseret samlet [10]. Strålebehandlingens indflydelse på mortaliteten hos de ældre er vanskelig at vurdere på grund af få data, men overlevelseseffekten aftager med alderen for grupperne 60-69 år og > 70 år, idet der her ses en sammenhæng med et øget antal »død af anden årsag« (kardiovaskulær sygdom) måske udløst af strålebehandlingen [22]. Det skal bemærkes, at resultaterne bygger på op til 20 år gamle data, hvor man har brugt nu forældede teknikker og doser. Trods dette har det ikke været muligt at definere subgrupper, som ikke har gavn af strålebehandling, og på den baggrund er strålebehandling efter BCS indiceret til alle patientgrupper, forudsat patientens almentilstand tillader det. I den forbindelse har man i flere studier påvist, at mange ældre patienter ønsker en brystbevarende operation, og at de tåler strålebehandlingen godt [23-25]. I nyligt publicerede større studier har man påvist, at forsinkelse af bestråling på mere end tre måneder efter operationen eller helt manglende RT medfører reduktion af overlevelsen [26, 27].

Supplerende strålebehandling (boost ) til tumorlejet gives ikke længere til patienter > 50 år, forudsat at der er sufficient resektionsmargen. Dette er baseret på resultaterne af et EORTC-studie, hvori der blev fundet en signifikant forskel i lokalt recidiv efter fem år til fordel for boost -behandlede kvinder < 40 år, mens der ikke kunne påvises en tilsvarende fordel hos patienter ≥ 50 år [28].

Der foreligger flere større studier med patienter > 60 år, hvor effekten af RT efter BCS ± tamoxifen er undersøgt. De fleste undersøgelser viser, at tamoxifen alene er en underlødig behandling i forhold til BCS + RT eller BCS + RT + TAM hvad angår lokalrecidivfrekvens [29-32]. Derimod er der modstridende resultater, hvad angår overlevelse, hvor man i flere studier ikke har påvist nogen signifikant forskel (kan skyldes den relative korte opfølgningstid i disse studier), mens man i et par studier har påvist en brystkræftspecifik overlevelsesgevinst ved tillæg af RT [3, 33-35].

Punglia et al har ved hjælp af publicerede data fra store studier analyseret recidivfri overlevelse og brystkræftspecifik mortalitet hos postmenopausale kvinder med T1 N0 , ER + -tumorer behandlet med BCS + TAM ± RT. Analysen viser, at effekten af RT aftager med alderen, selvom den stadig kan måles hos de 80-årige (recidivfri overlevelse: 38% vs. 33%, brystkræftrelateret mortalitet 1,2% vs. 2%) [36].

Mht. postmastektomibestråling blev der i EBCTCG's metaanalyse fundet den samme absolutte reduktion af lokalrecidivfrekvensen (fra 23% til 6%) hos alle med lymfeknudepositiv sygdom uanset aldersgruppe og med en signifikant overlevelsesgevinst på 5% efter 15 år. Ved en subgruppeanalyse sås også her en aftagende effekt med stigende alder med en absolut gevinst på 2,3% efter 20 år for de 60-69-årige [10, 22]. På grund af manglende data for de > 70-årige har denne aldersgrænse været brugt i DBCG gennem mange år også som aldersgrænse for adjuverende kemoterapi [18]. Hos højrisikopatienter > 70 år har indikationen for RT været vurderet individuelt.

Både på grund af begrænset strålekapacitet og tidligere diagnosetidspunkt er det relevant at vurdere, om strålebehandling altid er indiceret. RT kan måske undværes hos en gruppe patienter med særlig favorabel prognose, hvor effekten af adjuverende behandling er marginal [31, 33, 34]. Blandt det stadigt stigende antal ældre kvinder med brystkræft, hos hvem adjuverende strålebehandling er indiceret, ville det være attraktivt, hvis strålebehandlingen enten kunne gives på færre fraktioner, såkaldt hypofraktionering, eller som kortvarig partiel brystbestråling (APBI) til en selekteret patientgruppe (høj alder eller komorbiditet). Præliminære resultater fra disse hypofraktioneringsstudier viser ingen forskel i lokalrecidivfrekvens, i overlevelse eller i kosmetisk resultat [37, 38]. Der forligger p.t. ikke valide data for langtidseffekten af APBI, men der er en del igangværende studier [39, 40]. Et randomiseret, internationalt multicenterforsøg med intraoperativ strålebehandling foregår bl.a. i Region Hovedstaden. Desuden planlægges der studier med ekstern partiel bestråling i DBCG-regi.

Konklusion

Gruppen af gamle er meget inhomogen. Den spænder fra helt raske til syge mennesker, der kun har kort restlevetid. Det er derfor ikke muligt at opstille rigide regler, men alder er i sig selv ikke nogen kontraindikation for hverken kirurgisk eller medicinsk behandling af brystkræft. Der er grund til at tro, at fravalg lejlighedsvis er baseret på urealistiske forventninger om bivirkninger af behandlingen og for lave forventninger til patientens restlevetid. Da den grundlæggende behandling af brystkræft er kirurgisk, bør man derfor kun hos patienter med betydelig komorbiditet afstå fra kirurgi. Hos svækkede ældre med nedsat restlevetid anbefales radikal tumorexcision og adjuverende endokrin behandling, hvis tumoren er østrogenreceptorpositiv. Aksilstatuering med SN bør foretages, men IHC bør undlades, da påvisning af mikrometastaser og enkeltcellemetastaser ikke bør medføre fuld aksilrømning, idet disse metastaser ikke forventes at give anledning til recidiv i aksillen. Ved makrometastasering til de aksillære lymfeknuder foretages aksildissektion efter gældende retningslinjer.

Blandt ældre kvinder, der har små østrogenreceptorpositive tumorer uden aksilmetastasering, og hos gamle, der har svær komorbiditet og kort forventet restlevetid, kan man overveje at undlade strålebehandling efter brystbevarende indgreb, hvis man giver endokrin behandling. Endokrin behandling følger de gældende DBCG-retningslinjer, og der er generelt ingen forbehold ved høj alder. Kemoterapi kan gives til højrisikopatienter efter vurdering i hvert enkelt tilfælde.

Registrering og opfølgning er i alle aldersgrupper vigtig for at skaffe evidens for en rationel behandling. Denne information mangler blandt de ældre patienter, fordi de traditionelt ikke er indgået i kontrollerede kliniske undersøgelser. Der bør derfor uanset alder tilstræbes en komplet registrering af udredning, stadieregistrering, given behandling og komorbiditet, for at behandlingen kan blive evidensbaseret, og resultaterne kan forbedres.

Birgitte Paaschburg , Herlev Hospital, Brystkirurgisk Afdeling F118, DK-2730 Herlev.

E-mail: bpaasch@dadlnet.dk

Antaget: 17. september 2007

Interessekonflikter: Ingen

1. Holmes C, Muss HB. Diagnosis and treatment of breast cancer in the elderly. CA Cancer J Clin 2003;53:227-44.
2. Hébert-Croteau Brisson J, Latreille J et al. Compliance with conscensus recommendations for the treatment of early stage breast carcinoma in elderly women. Cancer 1999;85:1104-13.
3. Bouchardy C, Rapiti E, Fioretta G et al. Undertreatment strongly decreases prognosis of breast cancer in elderly women. J Clin Oncol 2003;21:3580-7.
4. Yancik R, Wesley MN, Ries LAG et al. Effect of age and comorbidity in postmenopausal breast cancer patients aged 55 years and older. JAMA 2001; 285:885-92.
5. Diab SG, Elledge RM, Clark GM et al. Tumor characteristics and clinical outcome of elderly women with breast cancer. J Natl Cancer Inst 2000;92: 550-6.
6. EBCTCG. Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lanc