Behandling af fistulerende pouchitis med tumornekrosefaktor-α-hæmmer (infliximab)

Medicinsk refraktær colitis ulcerosa (UC) behandles oftest med proktokolektomi og anlæggelse af en ileopouch-analanastomose (IPAA). Op mod 50% af disse patienter udvikler efterfølgende pouchitis, en uspecifik inflammation i det ileale reservoir, der i sjældne tilfælde ledsages af fisteldannelse. Fistelsygdom er associeret med betydelig morbiditet, er vanskelig at behandle, recidiverer ofte og er en hyppig årsag til nedlæggelse af pouchen. Vi beretter om tre patienter med UC, der udviklede fistler efter IPAA, og som alle havde effekt af behandling med tumornekrosefaktor-α-hæmmeren infliximab.

Den kirurgiske standardbehandling ved colitis ulcerosa (UC) omfatter proktokolektomi med anlæggelse af ileopouch-analanastomose (IPAA). Op mod 50% udvikler efterfølgende pouchitis [1, 2], der er en uspecifik inflammation i slimhinden i pouchen, som kan ledsages af fisteldannelse [1, 3]. Fistelsygdom er associeret med betydelig morbiditet, er vanskelig at behandle, recidiverer ofte og er hyppig årsag til nedlæggelse af pouchen [2, 4].

Infliximab (IFX) er et monoklonalt antistof, der binder og neutraliserer tumornekrosefaktor (TNF)-α, som menes at spille en central rolle i patogenesen ved inflammatorisk tarmsygdom. IFX har veldokumenteret effekt ved såvel inflammatorisk som fistulerende Crohns sygdom (CD), og en tilsvarende effekt ved fistelsygdom af anden genese anses for mulig. Hypotesen danner grundlag for de tre nedenstående behandlingsforsøg med IFX hos patienter med IPAA og fistler.

Sygehistorier

I. En 52-årig kvinde med UC blev kolektomeret i 2002, og i 2005 proktektomeret med anlæggelse af IPAA. Herefter udviklede hun et komplekst pouchvaginalt fistelsystem (seFigur 1 ). Operationspræparatet blev revurderet, og diagnosen UC sikret. Primær behandling med Setonsutur og langvarig ciprofloxacinkur var uden tilfredsstillende effekt, og patienten udviklede samtidigt enteropatisk artropati. IFX-behandlingen påbegyndtes i 2006, hvilket havde en umiddelbar og god effekt på de anogenitale samt specielt på de ekstraintestinale gener, som forsvandt fuldstændigt. Herefter påbegyntes også azathioprinbehandling. Patienten modtager stadig IFX med otte ugers interval. Fistlerne persisterer, men nu uden sekretion eller øvrige gener.

II. En 40-årig kvinde, der var proktokolektomeret med anlæggelse af IPAA i 1993/1994 pga. steroidrefraktær UC, udviklede i 1995 en fistel fra pouch til perineum og vagina. Opera-tionspræparatet blev revurderet, og diagnosen UC opretholdt. Samme år excideredes fistlen (hvilket medførte sfinkterlæsion), og der blev anlagt aflastende ileostomi. Efter fistelrecidiv i 1996 forsøgtes en ny fistelexcision samt sfinkterrekonstruktion, som gav nogen symptomkontrol, og ileostomien blev tilbagelagt i 1997. Et efterfølgende kompliceret forløb med pouchvaginal fistel forsøgtes behandlet med flere antibiotikakure samt Setonsutur ved infektion/abscesdannelser. IFX-behandling påbegyndtes i 2006 og reducerede fistelsekretionen, men patienten fravalgte efter tre infusioner IFX-behandling pga. graviditetsønske (har endnu ikke opnået graviditet).

III. En 27-årig kvinde proktokolektomeredes med anlæggelse af IPAA i 1996 pga. steroidafhængig UC. Hun udviklede i 2005 antibiotikarefraktær pouchitis samt perianal fistulering med et forgrenet fistelsystem. Der var ingen tegn til CD hverken ved revurdering af operationspræparatet eller ved biopsi fra pouch og afferent ileumben. IFX-behandling påbegyndtes i 2006 og medførte fistellukning. Effekten var dog ikke vedvarende, og behandlingen blev seponeret efter 13 infusioner.

Diskussion

Metronidazol og ciprofloxacin har i mindre studier vist sig effektive til behandling af pouchitis, men op mod 10% responderer ikke på behandlingen [1, 2] og udvikler en kronisk inflammatorisk tilstand, som hos 3,3-16% resulterer i fisteldannelse [3]. Behandlingen heraf er med ringe evidens, og til-standen vil selv ved individuelt tilpasset kirurgisk behandling ofte recidivere og medføre nedlæggelse af pouchen [2, 3].

Der er i litteraturen enkelte meddelelser vedrørende anvendelse af IFX. I et studie af 26 patienter med IPAA, der postoperativt fik diagnosticeret CD pga. udvikling af komplekse fistler og/eller prepouch-ileitis, havde 85% effekt af induktionsbehandling med IFX. Efter en median followup på 21,5 (spændvidde: 3-44) måneder havde 67% stadig en funk-tionel pouch [5]. Hos syv patienter med fistulerende kronisk pouchitis (CD var udelukket), som blev behandlet med IFX samt azathioprin, havde alle syv symptomreduktion allerede efter første infusion. Hos fem af de syv lukkede fistlerne fuldstændigt efter induktionsbehandling [3].

Alle de tre patienter, der blev behandlet på Hvidovre Hospital, havde effekt af IFX. i form af reduceret/ophørt fistel-sekretion. Disse resultater svarer til erfaringer fra litteraturen. Baggrunden for IFX's virkning ved fistelsygdom er uklar. TNF-α kan via stimulering af den proinflammatoriske kaskade promovere fistleldannelse, og persisterende inflammation kan forhindre fistelopheling. Mens akut antibiotikafølsom pouchitis sandsynligvis har en infektiøs ætiologi, ligner den kroniske antibiotikarefraktære type grundmorbus (UC), både hvad angår klinisk præsentation og immunologiske abnormaliteter [2, 3]. Dersom kronisk pouchitis (± fistler) skyldes en reaktivering af de immunologiske mekanismer, der forårsager UC, har TNF-α-hæmmere muligvis en plads i behandlingen af tilstanden og kan udgøre et alternativ til fjernelse af pouch. Yderligere studier er nødvendige for at afklare fisteldannelsens patogenese og TNF-α-hæmmeres plads i behandlingen af fistulerende pouchitis.

Synne Semb, Gastroenheden, Medicinsk Sektion, afsnit 439, Hvidovre Hospital, DK-2650 Hvidovre. E-mail: synnesemb@hotmail.com

Antaget: 17. juni 2008

Interessekonflikter: Forfatterne har fået forskningsstøtte fra Abbott & Schering-Plough.

Taksigelse: Forfatterne vil gerne takke overlæge Per Åkesson, MR-afdelingen, Hvidovre Hospital, for det billeddiagnostiske bidrag.