Behandling af kollagen colitis

Kollagen colitis, der blev beskrevet første gang i 1976 [1], er en ikke sjældent forekommende, kronisk tarmsygdom. Sygdommen rammer oftest midaldrende kvinder med en kønsratio (kvinder : mænd) på 9:1 [2]. Incidensen er i et svensk materiale angivet til 1,8/105 personer pr. år [2], og prævalensen til 15,7/105 [2]. Blandt 70-80-årige kvinder stiger den årlig incidens til omkring 14,6/105 personer [2], hvilket omtrent er det dobbelte af incidensen for colitis ulcerosa. Resultaterne fra de seneste epidemiologiske undersøgelser indikerer, at incidensen af kollagen colitis i Örebro-området er steget til lidt over 4/105 personer [3].

Ætiologien til kollagen colitis er uafklaret, men der er en øget forekomst af CD8+ -T-lymfocytter i colonepitelet, og det er hævdet, at sygdommen forårsages af en abnorm immunologisk reaktion på et luminalt agens i tarmen eller på epiteliale antigener blandt prædisponerede personer. Tilstanden ses endvidere hyppigere hos personer, der regelmæssigt indtager non-steroid antiinflammatoric drugs (NSAID), men forklaringen herpå kendes ikke [3].

Diagnosen bygger på følgende histopatologiske fund: 1) et ikkekontinuerligt subendotelialt lag af kollagen (dvs. umiddelbart under basalmembranen) på mindst 10 μ m tykkelse, 2) at lamina propria er inflammeret med mononukleære celler især lymfocytter, plasmaceller og makrofager og 3) at epitelcellerne ofte er deforme og at dele af epitelcellelaget er løsrevet, ligesom der ses lymfocytinfiltration i epitelet [4]. Forandringerne optræder især i colons højre side, og hos tre fjerdedele af patienterne er rectum uden histopatologiske forandringer. Nogle få patienter har tillige et subepitelielt fortykket kollagenlag i ventriklen, duodenum og i den terminale ileum [3].

Hovedsymptomet ved kollagen colitis er vandig diaré op til 8-10 gange daglig, ofte ledsaget af mavekneb, og et vægttab i begyndelsen af sygdomsforløbet er ikke ualmindeligt. Eftersom en stor del af patienterne er ældre end 70 år, forekommer der hyppigt inkontinens for afføring. Ledsmerter forekommer ligeledes ofte, og omkring 40% af patienterne har en eller flere ledsagende autoimmune sygdomme eller bindevævssygdomme, hyppigst reumatoid artrit, thyroideasygdomme, cøliaki, astma eller diabetes mellitus [5]. Der er ikke beskrevet øget malignitetsrisiko, og i langt de fleste tilfælde er sygdomsforløbet kronisk intermitterende. Ca. to trejdedele af patienterne angives at være i varig remission tre et halvt år efter diagnosetidspunktet [3].

Der findes ingen enkelt diagnostisk test for sygdommen. Røntgen af colon og det endoskopiske billede viser sædvanligvis normale forhold, selv om der er beskrevet lette forandringer i form af ødem, vulnerabilitet og hyperæmi. Koloskopi - med biopsitagning - til caecum er derfor nødvendigt for at stille diagnosen [4].

Der er publiceret mange artikler om behandling af kollagen colitis, men langt den overvejende del bygger på retrospektive patientmaterialer eller kasuistikker. Således er der publiceret flere (> 45) åbne undersøgelser med anvendelse af 5-aminosalicylsyre, sulfasalazin, binyrebarkhormoner, azathioprin/6-mercaptopurin, galdesyrebindende resiner og antidiarémidler (bl.a. loperamid).

Cochrane-bedømmelsen

Et nyligt publiceret Cochrane-review bygger på de fire offentliggjorte, randomiserede, dobbelt-blinde og placebokontrollerede forsøg, der alle blev udført i slutningen af 1990'erne [6]. I tre af undersøgelserne anvendte man budesonid (givet til henholdsvis 20, 23 og 43 patienter) [7-9] og i en undersøgelse anvendte man bismuthsubsalicylat (givet til ni patienter) i 6-8 uger) [10]. Der er ikke fundet systematiske fejl i disse arbejder (f.eks. skjult allokering, blindingsproblemer eller andre kvalitetsmæssige problemer). Bismuthsubsalicylat, der er et i Danmark ikke markedsført præparatet, har antibakterielle samt antiinflammatoriske egenskaber og nedsætter peristaltikken. Formålet var at afdække de to præparaters behandlingseffektivitet hos patienter med aktiv og biopsiverificeret kollagen colitis. Det primære behandlingsmål var klinisk bedring defineret ved nedsat afføringsfrekvens og/eller fæcesvægt, mens det sekundære behandlingsmål var histologisk bedring.

Cochrane-bedømmelsen resultater

Cochrane-reviewet [6] viste, at 44 af 86 patienter blev randomiseret til budesonid 9 mg daglig, mens 42 modtog placebobehandling i 6-8 uger, og at 38 af 44 patienter (86%, 95% sikkerhedsinterval (CI): 76-96%) responderede klinisk på budesonid, mens seks af 42 (14%, CI: 4-25%) responderede klinisk på placebo. En poolet odds-ratio på det kliniske respons var 16,8 (95% CI: 7,3-38,7), mens antallet af patienter, der skal behandles, før en sikker bedring indtræder, er to.

De histologiske definitioner for vurdering af inflammationsgraden var baseret på subjektive kriterier, som imidlertid ikke var ens defineret i de tre studier, hvorfor de histologiske data ikke kunne vurderes samlet. I et arbejde [7] fandtes det, at 18 af 23 patienter i budesonidgruppen (78%) (9 mg budesonid daglig) versus en af 20 (5%) i placebogruppen havde histologiske tegn på bedring efter seks ugers behandling (p < 0,001). I et dansk arbejde [8] fandtes der en histologisk bedring hos alle ti budesonidbehandlede patienter, der blev behandlet i otte uger med 9 mg dagligt, hvorimod der kun hos tre af ti (30%) i placebogruppen fandtes en histologisk bedring (p = 0,001), og i det sidste studie [9] viste man, at ti af 11 budesonidpatienter (91%), der blev behandlet med 9 mg daglig i otte uger bedredes versus fire af 12 placebobehandlede patienter (33%) (p = 0,001).

Med hensyn til behandlingseffektiviteten af bismuthsubsalicylat (givet i en otteugersperiode med ni tabletter a 262 mg dagligt) fik alle fire patienter, der modtog den aktive substans, en bedring af såvel den kliniske tilstand som den histologiske, mens ingen af fem patienter i placebogruppen bedredes på disse to punkter (p = 0,003) [10].

Der blev i de fire arbejder ikke rapporteret om bivirkninger ved anvendelsen af de to præparater.

Diskussion

Mange patienter med kollagen colitis er i dagligdagen generet af et stort diarévolumen. Der foreligger ingen konsensus om, hvilken behandling patienter med kollagen colitis bør tilbydes. Resultaterne af den foreliggende Cochrane-bedømmelse [6] bør tolkes med en vis forsigtighed, idet kun 86 patienter indgik i tre randomiserede, kliniske budesonidstudier, mens man i et enkelt amerikansk arbejde med bismuthsubsalicylat blot inkluderede ni patienter. Selv om patientantallet i disse studier er begrænset, er de høje rater af såvel klinisk som histologisk bedring ved budesonidbehandling overbevisende, og da resultaterne tillige stemmer overens, kan dette - indtil større studier er gennemf ørt og ny dokumentation foreligger - benyttes som en rettesnor for behandling af tarmsygdommen.

De arbejder, der ligger til grund for Cochrane-bedømmelsen, viser, at der er en statistisk signifikant responsrate, men ikke hvor meget diarévolumen aftog, og i hvor høj grad patienterne oplevede effekten som klinisk signifikant. Analysen giver heller ingen svar på, hvor længe behandlingen bør gives, hvor længe den beskrevne effekt af ovennævnte terapi holder, om der eventuelt skal foretages en aftrapning af behandlingen efter et bestemt tidsrum, og/eller om der skal institueres profylaktisk behandling evt. med et andet præparat hos patienter, der har haft gavn (evt. gået i remission) af den initiale behandling.

Konklusion

Ved kollagen colitis foreligger der mange undersøgelser på det retrospektive eller kasuistiske plan vedrørende behandlingseffekt, men antallet af kliniske, randomiserede og placebokontrollerede forsøg var ved udgangen af 2002 begrænset til fire studier. I disse randomiserede studier undersøgte man imidlertid kun, om der indtrådte en klinisk og histologisk bedring, hvilket ikke er ensbetydende med remission.

Det kan dog konkluderes, at de to behandlingsregimener (budesonid og bismuthsubsalicylat) tåles godt uden bivirkninger, og at budesonid i doseringen 9 mg daglig fordelt på tre doser har en sikker effekt i op til otte uger på aktiv kollagen colitis. Et større erfaringsmateriale fra randomiserede kliniske forsøg vedrørende bismuthsubsalicylat er påkrævet, før end denne behandling kan rekommanderes. De arbejder, som Cochrane-bedømmelsen bygger på, giver ingen information om de nævnte behandlinger med hensyn til remissionsinduktion, vedligeholdelse heraf eller terapi i forbindelse med genopblussen af sygdommen. Fremtidige randomiserede studier bør derfor fokusere på disse forhold. Endvidere bør de behandlingsprincipper, der er beskrevet i åbne forsøg, sammenlignes i kontrollerede undersøgelser - især hvad angår en remissionbevarende effekt. Forud for gennemførelse af sådanne undersøgelser er det imidlertid nødvendigt at få etableret konsensus omkring standardisering af kriterier for klinisk og histologisk effekt, da behandlingsmålet bør være remission og ikke blot bedring af sygdommen.

Selv om mikroskopisk colitis omfatter både kollagen colitis og lymfocytær colitis er det ligeledes uafklaret, om behandlingseffekten af budesonid og bismuthsubsalicylat også er gældende for lymfocytær colitis, hvilket ligeledes bør undersøges i fremtidige kliniske, randomiserede forsøg.

Reprints: Ole Haagen Nielsen, Medicinsk-gastroenterologisk Afdeling C, Amtssygehuset i Herlev, DK-2730 Herlev. E-mail: ohn@dadlnet.dk

Antaget den 24. juni 2003.

Amtssygehuset i Herlev, Medicinsk-gastroenterologisk Afdeling C, og

Odense Universitetshospital, Medicinsk-gastroenterologisk Afdeling S.