Behandling af kronisk analfissur med lokalt appliceret nitroglycerinsalve

Vi har valgt at gennemføre denne systematiske litteraturgennemgang for at undersøge evidensen bag behandling af kronisk analfissur med lokalt appliceret nitroglycerin. Dels den generelle effekt, dels berettigelsen i forhold til operation, som har givet alvorlige senfølger i form af inkontinens for luft og faeces. Ti randomiserede, kliniske undersøgelser på området publiceret indtil juli 2001 er gennemgået. I fem af seks artikler findes en bedre effekt af lokalt appliceret nitroglycerin end af placebo og/eller lidocainsalve. Hovedpine er dog en væsentlig bivirkning. Lateral intern sfinkterotomi er sammenlignet med nitroglycerin i fire studier, hvor operationen har en bedre helingsprocent, men flere senfølger. Ved behandling med nitroglycerin kan 31-65% af patienterne formentlig undgå operation. Derfor er lokalt appliceret nitroglycerinsalve (0,2%) tre gange dagligt i fire uger et godt valg til primær behandling af analfissurer. Man kan imidlertid ikke se bort fra, at den observerede effekt af nitroglycerin kan skyldes publikationsbias.

De klassiske symptomer på en analfissur er anale smerter, som forværres ved forsøg på defækation. Smerterne vil ofte være så voldsomme, at de giver patienten sekundær obstipation og desuden besværliggør den kliniske undersøgelse. Analfissurer har en tendens til at blive kroniske, idet de ændrer struktur fra at indeholde løst bindevæv i bunden af fissuren til at indeholde fibre fra m. sphincter ani internus (SAI) (1). Sekundært til fissuren opstår et forhøjet hviletryk i analkanalen, sandsynligvis en fysiologisk reaktion på grund af smerten (2). Den hidtidige behandling af den kroniske analfissur har været enten konservativ eller kirurgisk. Den konservative behandling har været baseret på varme sædebade, lokalanalgetisk creme, hydrocortisoncreme og afføringsregulering med laksantia og fiberrige diæter. Dette er en empirisk behandling, og der er ikke udført kontrollerede undersøgelser af effekten over for placebo eller ingen behandling.

Den operative behandling var tidligere analdilatation i universel anæstesi, medens man nu foretrækker en kontrolleret deling af SAI-fibre ved en lateral intern sfinkterotomi. Ved operation er der dog op til 30% af patienterne (3), der rapporterer om efterfølgende inkontinensproblemer for luft og faeces.

Man har derfor ledt efter andre, mindre invasive behandlingsformer, og lokalbehandling med nitroglycerinsalve er blevet foreslået (4). Rationalet bag denne behandling er, at nitrogenoxid dels nedsætter hviletonus i SAI, dels virker vasodilaterende og dermed formodes at forbedre ilttilførslen til området. Der er ikke tidligere foretaget en systematisk vurdering af emnet, hvilket er baggrunden for dette litteraturstudie.

Formålet har været at foretage en systematisk litteraturgennemgang med henblik på at vurdere:

1. effekten af nitroglycerinsalve over for placebo- eller lidocainsalve, både af helingen på kort sigt og recidivfrekvensen

2. hvilken dosis af nitroglycerinsalve, der bør benyttes

3. hvilke bivirkninger, der bør tages hensyn til

4. effekten af nitroglycerinsalve sammenlignet med lateral intern sfinkterotomi.

Metoder
Søgestrategi ved litteratursøgning

Originallitteraturen er fundet på MEDLINE, EMBASE og i The Cochrane Library ved søgning foretaget i juni 2000 og gentaget i marts og juli 2001 med søgefrasen: (glyceryl trinitrate OR nitroglycerin [MeSH]) AND (anal fissure OR »fissure in ano« [MeSH]). Desuden søgtes på hjemmesiden for tidsskriftet Diseases of the Colon and Rectum (www.discolrect.com). Den udvalgte litteraturs sprog er begrænset til engelsk, fransk, dansk og de øvrige nordiske sprog.

Kriterier for at inkludere studier

Effektmål: Der er lagt vægt på objektiv heling og forekomst af bivirkninger. Desuden er der lagt vægt på etableringen af den rette dosis. Hviletrykket i analkanalen, som nedsættes af nitroglycerinsalve, er opfattet som et surrogatmål (5).

Studiedesign: Kun artikler med abstract er udvalgt, og kun de, som rapporterer randomiserede kliniske forsøg, blev inkluderet.

Nitroglycerin anvendt lokalt som 0,2% salve tre gange dagligt i mindst fire uger har positiv effekt på ophelingen af og smerterne ved kroniske analfissurer (A). Behandlingen er god som primær behandling, da man herved kan undgå mellem en tredjedel og to tredjedele af operationerne for analfissurer (A). Hovedpine er en hyppig bivirkning ved behandling med lokalt appliceret nitroglycerin (A).

Typer af intervention: Lokalbehandling af analregionen med salve indeholdende enten nitroglycerin eller isosorbiddinitrat.

Typer af sammenlignende intervention: Placebo-, lidocainsalve eller operation. Artikler omhandlende brugen af botulinum-toksin er ikke inkluderet.

Metode ved datagennemgang

Ekstraktion af data: Data blev ekstraheret af en bedømmer og efterfølgende kontrolleret af en anden. Eventuelle uoverensstemmelser afklaredes ved intern diskussion.

Kvalitetsvurdering af data: De enkelte studier blev vurderet på randomiseringen, blindingen (enkelt- eller dobbeltblindet, hvem vurderede effekten, og var bedømmeren blindet?) og behandlingen af dropouts.

Syntese af data: Der er, for at angive behandlingseffekten, beregnet number needed to treat (NNT), som er den reciprokke værdi af den absolutte risikoreduktion ved forsøgsbehandlingen i forhold til den behandling, der sammenlignes med; altså hvor mange patienter, der skal behandles, for at én patient har gavn af behandlingen. For bivirkninger har vi tilsvarende beregnet number needed to harm (NNH). Data vedrørende inklusionskriterier, klinisk effekt og bivirkninger er, for at øge overskueligheden, ekstraheret i en tabel (Tabel 1 ).

Evidensen er klassificeret efter Ugeskriftets standard for oversigtsarbejder. Således har en metaanalyse af randomiserede, kontrollerede studier en evidens på Ia, et prospektivt, randomiseret, kontrolleret studie en evidens på Ib, et prospektivt, ikke-randomiseret, kontrolleret studie en evidens på IIa og større, ikke-kontrollerede serier en evidens på III.

Rekommandationer baseret på type Ia- og Ib-evidens har styrken A, på type II-evidens eller afledt type I-evidens har styrken B, og på type III-evidens eller afledt type I- og II-evidens har styrken C (16).

Resultater
Søgeresultat

Søgning foretaget i MEDLINE ju li 2001 gav 65 referencer. Heraf fandtes ni referencer til kontrollerede studier, der opfyldte inklusionskriterierne (6-14). Søgning i The Cochrane Library udvidede ikke antallet af referencer yderligere. Endvidere fandtes en artikel ved håndsøgning, som beskrevet i metoder (15). Yderligere information om artiklerne kan findes i Tabel 1.

I de ti kontrollerede studier blev nitroglycerinsalve sammenlignet med enten placebo- eller lidocainsalve i de seks (6-11), medens fire studier sammenlignede effekten af nitroglycerinsalve med operation (12-15).

Nitroglycerins effekt på heling i forhold til placebo

Der er fundet en positiv effekt på den objektive heling i forhold til placebo eller lidocain i fem af undersøgelserne (6-10).

I den nyeste af undersøgelserne, som samtidig er den største indtil dato, var der ingen signifikant forskel på nitroglycerin og placebo (11). Helingsraten ved brug af nitroglycerin varierer fra 43 til 76% (median 64%), og NNT varierer fra 1,6 til ∞ (median 2,7).

Nitroglycerins effekt på heling i forhold til operation

Fire studier sammenligner lokalbehandling med nitroglycerinsalve med en lateral intern sfinkterotomi (12-15). I disse studier findes en helingsprocent efter operation på 89-100% (median 93%) og en helingsprocent for nitroglycerin på 30-83% (median 59%).

Nitroglycerins effekt på symptomer, primært smerte

De af undersøgelserne, der har set på symptomreduktion, har gjort det ud fra vurdering ved hjælp af en visuel analogskala af patienternes smerte fra fissuren. I tre af undersøgelserne fandtes større smertereduktion med nitroglycerin end med placebo (6, 7, 10). I tre andre studier fandtes ingen forskel på nitroglycerin og placebo, hvad angik smerter (8, 9, 11).

Bivirkninger

Den primære bivirkning ved behandling med nitroglycerinsalve i forhold til placebo var hovedpine, der optrådte som bivirkning hos 0-72% af patienterne (median 36%). NNH var 2,2-5,0 (median 4,4). Hovedpinen fik 0-17% (median 0%) af de behandlede til at opgive behandlingen. Andre sporadisk optrædende bivirkninger var ortostatisk hypotension samt anal svie. Kun i to af de kontrollerede undersøgelser (8, 11) findes eksempler på følger af behandlingen, som kunne ligne de senfølger, der kan opstå ved kirurgi. I begge tilfælde var der tale om midlertidige, fuldt reversible tilstande med manglende sphincterkontrol.

Recidiv (i forhold til operation)

Recidivfrekvensen efter gennemsnitlig 19 måneder er hos patienter behandlet med nitroglycerin beregnet til 28-41% (median 33%). Recidivfrekvensen hos patienter opereret med en lateral intern sfinkterotomi ligger ifølge tidligere materialer på 1-2% (17).

Undgåelse af operation

Sammenholder man helingsfrekvenser og recidivfrekvenser, ses det, at 31-65% (median 56%) af patienterne behandlet med nitroglycerin undgik en senere operation.

Diskussion og konklusioner
Nitroglycerin i forhold til placebo

Efter en samlet vurdering af resultaterne ses det, at nitroglycerin anvendt lokalt i forhold til placebo har en positiv effekt på helingen af analfissurer. Det er dog bekymrende, at den sidste nye og største undersøgelse på området ikke kunne påvise en effekt af nitroglycerin (11). Interessant nok er dette den eneste undersøgelse, hvori der er blevet givet specifik vejledning om kost og brug af laksantia.

Der er på nuværende tidspunkt evidens for, at behandling med nitroglycerin har en gavnlig effekt på helingen af kroniske analfissurer (A). Det er desuden muligt, at behandling med nitroglycerin nedsætter smerten ved analfissur mere end placebo (A).

Den optimale dosis er der ikke konsensus om. Carapeti et al benyttede forsøgsvis stigende doser af nitroglycerin, men opnåede ingen signifikant forbedring ved højere doser end 0,2% nitroglycerin (8). Det anbefales derfor at benytte 0,2% nitroglycerinsalve tre gange om dagen i mindst fire uger (C). Der er endvidere manglende konsensus om administrationsformen. Der er ikke enighed om, hvorvidt der skal foretages en peri- eller intraanal applikation. I visse undersøgelser er blot anført nedre analkanal som applikationssted, og man kan derfor ikke vide med sikkerhed, hvor salven er appliceret (6, 10).

Der er endvidere evidens for, at man ved behandling med lokalt appliceret nitroglycerin kan undgå mellem 31% og 65% af operationerne, således at kun de patienter, som nitroglycerin ikke virker på, bør have tilbudt operation (B).

Der er evidens for, at hovedpine optræder som en hyppig bivirkning ved behandling med nitroglycerin (A). Det er dog sjældent, at patienterne ophører med behandlingen på grund af dette. Man bør derfor foretage en selektion af patienterne, således at migrænepatienter og andre med tendens til hovedpine ikke primært bør starte behandling med nitroglycerin (C).

Nitroglycerin i forhold til operation

Resultaterne viser, at operation har en højere helingsfrekvens samt en mindre tendens til recidiv af fissuren. Man bør dog tage prisen på en operation sammenlignet med prisen på en behandling med nitroglycerin med i betragtning, når man vælger en behandling. Der er evidens for, at man ved behandling med nitroglycerin kan undgå flertallet af de irreversible inkontinensproblemer, der er set efter kirurgi i regionen (A).

Svagheder i denne litteraturgennemgang

Det er problematisk, at der i litteraturen ikke er enighed om definitionen på en kronisk analfissur. Hvis ikke der er konsensus om denne definition, vil det være svært at foretage egentlige metaanalyser, da inklusionskriterierne til de forskellige studier er for forskellige.

Vurderingen af effekten på smerterne associeret med fissuren er foretaget ved hjælp af en visuel analogskala. Dette er rent videnskabeligt ikke en god og reproducerbar målemetode, da man ikke kan gå ud fra, at et vist antal millimeter på den umærkede linje i den ene ende svarer til det samme antal millimeter i den anden. Faktisk havde det været mere følsomt med en rangskala med fire eller fem klasser (18).

Nitroglycerin har en evne til at fremkalde takyfylaksi, hvorfor man inden for kardiologien doserer præparatet med nitratfrie døgnperioder på otte til tolv timer for at mindske denne effekt. Dette bør man formentlig også tage hensyn til ved den anale applikation (4). Nitroglycerin er desuden flygtig i opløsning, og man bør derfor være opmærksom på, at det virksomme stof kan fordampe fra salven efter åbning af pakningen. Da behandlingen er meget enkel at administrere for lægen, er det tiltagende vigtigt, at den rigtige diagnose er stillet, før behandlingen startes. Det bør erindres, at også maligne lidelser i rectum kan give smerter og analblødning, hvorfor sådanne bør være udelukket, før behandlingen påbegyndes.

Hvad angår det overordnede formål med dette studie: Hvorvidt nitroglycerin har en gavnlig effekt forskellig fra placebo, synes der at være en risiko for publikationsbias. Dette skyldes, at der indtil dato er publiceret så relativt få undersøgelser om emnet. Denne bias ses oftest ved nye behandlinger. Muligheden for publikationsbias ville kunne testes ved at optegne og analysere et såkaldt funnel plot, der viser resultaterne af de kontrollerede undersøgelser i forhold til hinanden, afhængigt af størrelsen af undersøgelsen og styrken af konklusionen. Imidlertid skal der ifølge Sutton et al være mindst ti artikler i en metaanalyse, for at det er muligt at vurdere, hvorvidt der er tale om publikationsbias (19). Dette, sammen med de uens inklusionskriterier i de foreliggende kontrollerede undersøgelser, er grunden til, at vi har valgt ikke at foretage en metaanalyse af de foreliggende data. At den største og nyeste undersøgelse ikke har påvist effekt, bestyrker imidlertid mistanken om, at publikationsbias kan foreligge (11). Det er derfor ønskeligt med flere og større randomiserede studier.

Claus Bo Søndergaard Svendsen, Landskronagade 65, 1. th., DK-2100 København Ø.

E-mail: clausbosvendsen@hotmail.com

Antaget den 11. december 2001.

H:S Hvidovre Hospital, Gastroenheden, medicinsk gastroenterologisk afsnit.