Behandling af kronisk hepatitis C - ribavin plus interferon versus interferon

Globalt er mindst 170 mio. mennesker kronisk inficerede med hepatitis C-virus [1], og i USA er sygdommen den førende årsag til død af leversygdom [2]. Screening af bloddonorer tyder på, at ca. 15.000 er smittede i Danmark [3], men prævalensen er sandsynligvis højere uden for donorkorpset. Infektionen smitter overvejende med blod og ses især blandt tidligere eller nuværende intravenøse stofmisbrugere, hæmofilipatienter og multitransfunderede fra før 1992.

Akut infektion er oftest symptomfattig eller -fri [4], så kun få kender smittetidspunktet. Risikoen for kronicitet er gennemsnitlig ca. 75% og størst såfremt den akutte fase er asymptomatisk [5].

Forløbet er sædvanligvis fredeligt de første dekader efter smitten, men det er usikkert pga. uklarheden om smittetidspunktet. Risikoen for udvikling af cirrose over en tyveårig periode angives således meget forskellig, fra 5% til mere end 20% [4, 6]. Smitte efter 40-års-alderen, større alkoholforbrug og mandligt køn øger risikoen [7] for at få cirrose. Der er endnu ikke mulighed for vaccination.

Diagnosen stilles ved påvisning af antistoffer og konfirmering af igangværende infektion med polymerasekædereaktion for hepatitis C-virus-RNA. Patienterne vurderes mhp. fremskreden leversygdom. Leverbiopsi anvendes indtil videre til vurdering af behandlingsbehov. Her tillægges især graden af fibrose betydning.

Kronisk hepatitis C blev i starten behandlet med interferon som monoterapi med begrænset effekt. To store placebokontrollerede studier fra 1998 viste dog klart bedre effekt af kombinationen konventionel interferon og ribavirin end med interferon alene [8, 9], og dette har siden været standardbehandlingen. Pegyleret interferon har i dag erstattet konventionel interferon pga. bedre effekt, og i kombination med ribavirin kan ca. halvdelen af alle patienter behandles. Behandlingsresponset afhænger af genotype og i nogen grad af virusmængde og fibrosestadium. Behandlingen er dog behæftet med betydelige bivirkninger. Således giver interferon knoglemarvshæmning og kan ofte ikke anvendes ved fremskreden leversygdom. Ribavirin, som primært synes at modvirke tilbagefald efter endt behandling, giver i en del tilfælde anæmi på hæmolytisk basis.

Behandlingsstandarden er således fastlagt ud fra de to omtalte studier, men som sædvanlig kan der være brug for at vurdere den samlede informationsmængde om emnet for at sikre standardens holdbarhed.

Cochrane-bedømmelsen

Kombinationsbehandling med interferon-alfa og ribavirin har derfor været genstand for et nyligt offentliggjort Cochrane review . Kombinationsbehandlingen blev her sammenlignet med interferon-alfa-monoterapi.

I alt 72 arbejder - abstrakter og publicerede artikler - med ca. 10.000 patienter blev inkluderet i analysen efter søgning i The Cochrane Hepato-Biliary Group Trials Register, The Cochrane Central Register of Controlled Trials (Central). MEDLINE og Embase. Kun randomiserede behandlingsstudier, hvor interferonmonoterapi blev sammenlignet med kombinationen interferon og ribavirin, indgik i review 'et. Blinding var ikke et krav. Såvel Pegyleret interferon som forskellige undertyper af interferon-alfa blev anvendt, ligesom der i 13 studier blev brugt forskellig interferondosis i de to arme. Ribavirindøgndosis varierede mellem 1.000 og 1.200 mg (52 studier), 800 og 1.000 mg (11 studier), 14-15 mg pr. kg (seks studier), 600 mg (to studier) og i et studie var dosis ikke angivet. Behandlingsvarigheden varierede mellem seks og 78 uger. I 16 af de vurderede arbejder var der kun oplysninger om respons ved afslutning af behandlingen, mens der i de resterende var en vurdering af behandlingseffekten 4 til 96 uger efter behandlingsophør.

Patienterne udgjorde en heterogen gruppe. I 28 studier var de behandlingsnaive, i ni havde de tilbagefald efter behandling, i 21 var de nonrespondere, et studie omfattede naive patienter og patienter med tilbagefald, i 11 tilfælde behandledes både patienter med tilbagefald og nonrespons, og i to studier var der ikke klare oplysninger om evt. tidligere behandling. Genotypen var angivet i 61 studier, og genotype 1 forekom hos 66%. I 51 studier var hyppigheden af cirrose anført med en median på 13%.

De primære effektmål var vedvarende tab af hepatitis C-virus (HCV)-RNA i blodet 24 uger efter behandlingsophør og en kombination af leverrelateret morbiditet og mortalitet af alle årsager. Desuden analyseredes effekten af de to behandlinger på leverhistologi, livskvalitet, bivirkninger og frekvensen af de anførte bivirkninger.

Forskelle i behandlingseffekter blev beregnet som relativ risiko for manglende opnåelse af det pågældende effektmål.

Resultater

Kombinationsbehandlingen var bedre end monoterapi med interferon-alfa til at opnå vedvarende tab af HCV-RNA. Den relative risiko for ikke at opnå respons var 0,73% (konfidensinterval (KI) 0,71-0,75). Også analyseret i undergrupper var kombinationsbehandlingen bedre. Blandt de behandlingsnaive var risikoen 0,71 (KI 0,68-0,74), og varigt tab af HCV-RNA blev opnået af henholdsvis 42% og 17% af patienter i kombinations- og monoterapi. Blandt tilbagefaldspatienter var risikoen 0,60 (KI 0,55-0,65), og der var respons hos henholdsvis 49% og 13%. Blandt nonrespondere var risikoen 0,85 (KI 0,83-0,88), og der var respons hos henholdsvis 19% og 5%.

Det andet primære effektmål, leverrelateret morbiditet kombineret med total mortalitet, forekom med lavere hyppighed blandt patienter i kombinationsbehandling med en relativ risiko for ikke at opnå det på 0,46. Der var dog en kort opfølgningsperiode efter endt behandling (syv måneder mediant), få kliniske begivenheder og et bredt konfidensinterval (0,22-0,96). Der var ikke forskel mellem de to behandlinger ved analyse i undergrupperne.

Det sekundære effektmål omfattede betændelsesaktivitet og fibrose i leverbiopsier, og for begges vedkommende var der bedre effekt af kombinationsbehandlingen. Forskellen sås både i gruppen som helhed og i hver af de tre undergrupper.

Livskvalitet var kun beskrevet i et arbejde; kombinationsbehandlingen havde her større effekt på målene generel sundhed, social funktion og mental sundhed.

Med hensyn til bivirkninger var anæmi, leukopeni, men ikke neutropeni eller trombocytopeni, mere udtalt blandt patienter i kombinationsbehandling. Samme gruppe havde også øget hyppighed af dermatologiske problemer (udslæt, tørhed og kløe) og gastrointestinale problemer (dyspepsi og kvalme). Der var derfor også en klart øget hyppighed af dosisreduktion og behandlingsophør.

Diskussion

Behandlingen af hepatitis C er blevet kraftigt forbedret gennem de seneste 15 år. Dette er opnået gennem modificering af interferonmolekylet ved kobling til poly-ethylen-glycol (Pegylering), som forlænger midlets halveringstid, og ved kombination med det antivirale kemoterape utikum ribavirin. I denne analyse vurderes den additive effekt af forskellige doser ribavirin lagt til forskellige typer interferonbehandling.

Metaanalysen påviser en bedre effekt af kombinationsbehandling med ribavirin på det virologisk respons ved behandlingsophør og efter endt behandling. Resultatet kan ikke siges at være uventet og er i overensstemmelse med resultaterne af de studier, der førte til registrering af ribavirin til behandling af kronisk hepatitis C sammen med interferon.

Faktorer som genotype, udvikling af cirrose, behandlingsvarighed og ribavirindosis var derimod overraskende nok ikke af betydning for vedvarende virologisk respons i nogen af de behandlede grupper. Dette er ikke i overensstemmelse med resultaterne af de fleste publicerede studier set enkeltvis. Heterogeniteten i de analyserede arbejder er dog betydelig, såvel hvad angår interferondosis, type af interferon, ribavirindosis, behandlingsvarighed som opfølgning efter endt behandling. Interferondosis varierede desuden i nogle af arbejderne mellem de to arme. Dette hindrer formentlig, at ovenstående faktorer kan vurderes som prædiktorer for behandlingsrespons, og den store heterogenitet begrænser i det hele taget de konklusioner, der kan drages af analysen.

Behandlingen med PEG-interferon giver i de hidtil publicerede studier et bedre resultat end behandling med umodificeret interferon og anvendes næsten udelukkende i dag. De fleste af de behandlinger, der danner baggrund for metaanalysen, er udført med ikke-PEGyleret interferon og er således ikke repræsentative for den behandling, der anvendes til behandling af kronisk hepatitis C i dag.

Selv om resultatet af analysen ikke er uventet,er det alligevel bemærkelsesværdigt, at den bedre effekt af kombinationsbehandlingen overhovedet kan genfindes ved metaanalyse af disse overordentlig inhomogene arbejder. Det kan enten skyldes, at effekten er robust og ikke dosisafhængig, eller at der er en bias pga. f.eks. manglende blinding eller uens interferonbehandling i sammenlignede grupper. Det kan være vigtigt at få afklaret for at tage stilling til, om det er muligt at anvende mindre doser af begge midler.

Under alle omstændigheder er det værd at huske, at effekten af behandlingen på viræmien er et proxyeffektmål. Det er mere væsentligt at få afklaret, om behandlingen fører til en bedre overlevelse for patienten. Derfor er analysen af overlevelses- og sygelighedsdata særlig interessant. Den lavere leverrelaterede morbiditet og totale mortalitet blandt patienter i kombinationsbehandling er uventet i betragtning af den korte opfølgningstid. En betydelig del af den totale mortalitet synes dog heller ikke at have relation til infektionen, og der var få dødsfald. Effekten af behandlingen på disse mål er derfor endnu mere usikker. For at vurdere, om der er en konsistent effekt, er det nødvendigt med længere tids opfølgning og korrekt blinding.

Konklusion

Det er betryggende, at den foreliggende metaanalyse af alle tilgængelige studier til og med maj 2004 er i overensstemmelse med det gældende behandlingsprincip ved kronisk hepatitis C, hvor interferon altid kombineres med ribavirin. De analyserede arbejder er dog på flere måder meget inhomogene, og det slår igennem på analysens anvendelighed. Derudover anvendes PEG-interferon kun i et fåtal af de analyserede arbejder, hvorfor den aktuelle behandlingspraksis ikke belyses i review 'et, hvilket yderligere begrænser anvendeligheden. En mulig effekt af kombinationsbehandlingen på morbiditet og mortalitet kan kun afklares ved længere tids opfølgning af patienterne, end der hidtil foreligger.

Korrespondance: Alex Lund Laursen, Infektionsmedicinsk Afdeling Q, Skejby Sygehus, DK-8200 Århus N. E-mail: ALE@sks.aaa.dk

Antaget: 15. maj 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet