Behandling af nikotinafhængighed

Størstedelen af Danmarks 1,5 million rygere er nikotinafhængige. Brug af nikotinsubstitution eller bupropion fordobler chancen for røgfrihed et år efter rygestop. Gravide rygere, som ikke kan holde op med at ryge uden medikamentel støtte, kan tilbydes nikotinsubstitution. Rygning er forbundet med en særlig stor risiko for patienter med arteriosklerotisk hjerte-kar-sygdom. Tilbageholdenhed med nikotinprodukter til disse patienter er ubegrundet. Bupropion eller nikotinsubstitution tåles godt af hjertepatienten.

.

Danskerne er et af verdens mest rygende folk, og sammen med kvinder i Tyrkiet er de danske kvinder de mest rygende i verden. Dette afspejler sig også klart i danskernes middellevetid, som er den korteste i de nordiske lande. Det anslås, at omkring en tredjedel af alle indlæggelser på en almindelig intern medicinsk afdeling er forårsaget af tobaksrygning, og rygning må i dag anses for at være den væsentligste enkeltstående årsagsfaktor til præmatur sygelighed og død i en stor del af verdens lande. Fortsætter udviklingen uændret, anslår WHO, at omkring ti millioner mennesker årligt vil dø af tobaksrelaterede sygdomme i år 2030. Derfor har organisationen en erklæret målsætning om at nedbringe det globale tobaksforbrug gennem en række tiltag sammenfattet af generalsekretær Gro Harlem Brundtland som: »Tobacco shouldn't be advertised, subsidized or glamorized«.

Rygeophør er den mest effektive forebyggelse af kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), hjerte-kar-sygdom og lungecancer. Således kan rygestop efter AMI reducere risikoen for reinfarkt og død til det halve, hvilket er en større risikoreduktion, end der kan opnås ved behandling med fx acetylsalicylsyre eller beta-blokker (1).

Blandt Danmarks nuværende ca. 1,5 million rygere har omkring to tredjedele fortrudt, at de begyndte at ryge, og ca. 300.000 har konkrete planer om at holde op. En storryger defineres ofte som en person, der ryger mere end 15 cigaretter dagligt. I 1970 røg en dansk gennemsnitsryger ti cigaretter dagligt - i dag er tallet 16.

Nikotinafhængighed

Nikotin indtaget gennem cigaretrøg synes specielt at være afhængighedsskabende. Dette skyldes antagelig, at inhalation af cigaretrøg medfører nikotinplasmakoncentrationer, som er sammenlignelige med dem, som opnås efter intravenøs indgift (Tabel 1). De fleste storrygere vil være stærkt nikotinafhængige, men en vurdering af graden af afhængighed kan ikke kun baseres på den mængde tobak, som gennemsnitlig ryges, men er også afhængig af rygemønstret. En række semikvantitative spørgeskemaer er udarbejdet og valideret til vurdering af graden af nikotinafhængighed, hvoraf Fagerströms skala er den mest anvendte (2).

Nikotins farmakologi

I Danmark indeholder en cigaret omkring 18 mg nikotin (Skandinavisk Tobakskompagni, personlig meddelelse), hvoraf en gennemsnitlig ryger absorberer 1-3 mg. Den absorberede mængde forbliver for de fleste uændret, selv om der skiftes til light cigaretter af samme mærke, idet rygere af sidstnævnte ubevidst anvender en mere effektiv inhalationsteknik (3).

Hos rygere virker nikotin opkvikkende, men er samtidig ledsaget af en afslappende virkning såvel psykisk som muskulært. De fleste rygere oplever, at dagens første cigaret giver den bedste »fornemmelse«, hvilket afspejler den hurtigt indsættende tolerans over for nikotins virkninger på centralnervesystemet. Hos det nikotinafhængige individ er ophør med nikotinindtagelse ledsaget af abstinenssymptomer som irritabilitet, angst, koncentrationsbesvær, rastløshed og søvnløshed.

Typisk opstår symptomerne i løbet af få timer og kommer herefter i anfald af oftest få minutters varighed, som stiger i frekvens og intensitet til et maksimum efter få dage. Abstinensanfaldene aftager herefter gradvist i frekvens og intensitet over de efterfølgende ca. fire uger.

Rygeafvænning

Nikotinsubstitution

Nikotin i de mængder, som indtages ved rygning eller behandling med nikotinsubstitution, er kun forbundet med ringe sundhedsskadelig virkning sammenlignet med de øvrige bestanddele af tobaksrøg, herunder især tjærestofferne. Nikotinsubstitution anvendt som anbefalet medfører lavere gennemsnitlige plasmakoncentrationer og i særdeleshed mindre fluktuationer (specielt arterielt) end cigaretrygning (Tabel 1). På trods heraf kan såvel abstinenssymptomerne som rygetrangen dæmpes i et omfang, som muliggør, at patienten kan koncentrere sig om den holdnings- og adfærdsmæssige adaptation, som er nødvendig for succesfuldt rygestop. Der findes ingen opgørelser over effektiviteten af nikotinsubstitution anvendt helt uden ledsagende støtte/rådgivning, men det synes generelt accepteret, at en sådan adjuverende terapi er nødvendig for succes, hvorimod intensiteten af denne terapi måske er mindre betydende.

Der findes i øjeblikket seks forskellige nikotinsubstitutionsprodukter på det danske marked - depotplastre, tyggegummi, resoribletter, sugetabletter, næsespray og inhalator. Effektiviteten i kontrollerede undersøgelser af disse er sammenlignet i et Cochrane Review (4) og fremgår af Tabel 1. De enkelte undersøgelsers metodologi er sammenlignelig, men forskelle i fx valg af effektparametre kan vanskeliggøre direkte sammenligninger mellem undersøgelserne. Overordnet findes ingen signifikant forskel mellem de enkelte præparaters effektivitet, og blandt rygere behandlet med nikotinsubstitution vil i gennemsnit 17% være røgfri efter 12 måneder mod 10% behandlet med placebo (4). Numbers needed to treat (NNT) er i gennemsnit 14, hvilket vil sige, at man skal anvende nikotinsubstitution hos 14 patienter, for at én er røgfri efter 12 måneder. Sammenlignet med andre forebyggende behandlinger er dette en lav NNT-værdi - eksempelvis skal 28 patienter med hyperkolesterolæmi behandles med statiner for at forebygge et tilfælde af akut koronarsygdom.

Der synes ikke at være dokumentation for rutinemæssig anvendelse af to eller flere substitutionsprodukter i kombination, men det er imidlertid generelt accepteret - men ligeledes sparsomt dokumenteret - at patienter med udtalt nikotinafhængighed har behov for større og måske hurtigere tilgængelige doser af nikotin for at opnå succesfuldt rygestop (4). Dokumentationen for effektiviteten af nikotinsubstitution til rygere, der ryger mindre end ti cigaretter dagligt, er sparsom (4). Ligeledes er det dårligt dokumenteret, om nikotinsubstitution er effektiv hos teenage-rygere.

Salget af nikotinsubstitutionsprodukter er næsten fordoblet i de seneste fem år. 1 1999 beløb salget sig til 128 mio. kr., overvejende som håndkøbslægemidler. I det efterfølgende gennemgås kort de enkelte produkters fordele, ulemper og bivirkninger samt særlige forholdsregler ved deres anvendelse. Generelt anbefales de enkelte præparater anvendt i 2-3 måneder, og valget bør ske på baggrund af patientens præferencer og ne denstående oplysninger.

Depotplastre

Præparaterne findes i tre styrker, hvoraf det stærkeste - der gennemsnitlig afgiver 1 mg nikotin i timen - altid bør anvendes i startfasen af rygeafvænning. De to svagere styrker kan evt. anvendes under aftrapning (se dog nedenfor). Plastrene findes desuden i to formuleringer, som afgiver nikotinet over 16 timer (kaldet dagplastre) henholdsvis 24 timer (kaldet døgnplastre). Afgivelsen af nikotin er langsom, og vedligeholdelseskoncentrationer opnås først efter timer (Tabel 1). Af praktiske grunde placeres plasteret bedst på områder med ingen/ringe behåring, men den nærmere anatomiske lokalisation synes underordnet. Der findes ingen oplysninger om risikoen for længerevarende afhængighed ved anvendelse af depotplastre. Principielt bør alle rygere anvende plastre med højt nikotinindhold, hvorimod valg af 16- henholdsvis 24-timers-plaster synes uden betydning for effektiviteten. Anvendelse i 8-12 uger synes lige så effektiv som længerevarende anvendelse, og aftrapning vurderes ikke at frembyde fordele frem for pludseligt ophør (4). Ud over systemiske bivirkninger til nikotin (fx hovedpine, svimmelhed og søvnbesvær) ses hudkløe, erytem og eksem hos 20-50% af brugerne, og 10% må ophøre på grund af dette. Præparaterne bør derfor ikke anvendes til patienter med kendt overfølsomhed for plastre eller hjælpestofferne i disse samt med eksem eller meget sart hud.

Tyggegummi

Nikotintyggegummi findes i to styrker, på 2 mg og 4 mg per styk. Personer med meget lavt pH i spyttet, eller som samtidig indtager kaffe, juice eller kulsyreholdige drikke, har nedsat absorption. Fra tyggegummi på 2 mg og 4 mg når i gennemsnit henholdsvis 0,9-1,0 mg og 1,2-2,0 mg nikotin blodet. Nikotintyggegummi bør ikke tygges som almindeligt tyggegummi, da der herved synkes en stor mængde nikotin med lavere absorption til følge samt en øget risiko for bivirkninger i form af mavesmerter, hikke og kvalme. I stedet bør tyggegummiet tygges nogle få gange og herefter placeres ved kindslimhinden og derefter kun tygges hvert minut i sammenlagt 15-30 minutter. Det anbefales at anvende ét stykke tyggegummi per time samt efter behov. Nikotintyggegummi er forbundet med en vis risiko for afhængighed, antagelig pga. den hurtigere absorptionshastighed. Således anvender 10-25% fortsat tyggegummi efter et år (5). Bivirkningerne omfatter, ud over de ovennævnte, irritation i mund og svælg, mundtørhed og sår i mundhulen. Præparaterne er uegnede til patienter med løse tænder og løse tandproteser.

Resoribletter/sugetabletter

Resoribletter indeholder 2 mg, sugetabletter 1 mg nikotin. Absorption, bivirkninger og sandsynlighed for længerevarende afhængighed synes sammenlignelig med tyggegummi, om end de kliniske erfaringer er sparsomme. Som ved anvendelse af tyggegummi kan nikotinabsorptionen nedsættes ved samtidig indtagelse af kaffe, juice eller kulsyreholdige drikke.

Resoribletten anbringes under tungen, hvor den langsomt opløses. Sugetabletten suttes, til der fremkommer en stærk smag, hvorefter den anbringes under tungen eller ved kindslimhinden. Præparaterne må anses for alternativer til tyggegummi.

Næsespray

Næsesprayen er det produkt, som hurtigst kan tilføre organismen nikotin (Tabel 1). Det er samtidig det produkt, som synes at have det største potentiale for vedvarende afhængighed, idet op til 43% fortsat anvender det efter et år. Det anbefales at anvende et pust (0,5 mg) i hvert næsebor én gang i timen i op til 16 timer dagligt. Nikotin virker stærkt irriterende på næseslimhinden, og anvendelse af spray vil af mange føles ubehagelig, om end symptomerne aftager ved vedvarende anvendelse. Bivirkningerne omfatter bl.a. næseflod, næseblod, nysen, hoste, sinuitis samt generel irritation i næse og svælg.

Inhalator

Produktet består af et mundstykke samt nikotinimprægnerede indsatse til dette. Ved hvert sug afgives ca. 13 mikrogram nikotin. I modsætning til hvad man skulle forvente, når nikotinet ikke lungerne, men absorberes altovervejende fra slimhinderne i mund og svælg. Inhalatoren foreslås anvendt 20 minutter hver time i alt 6-12 gange dagligt. Inhalatoren synes at besidde et moderat potentiale for længerevarende afhængighed, således anvender 12-26% fortsat præparatet efter seks måneder. Ud over de generelle bivirkninger ved nikotin kan anvendelse af inhalator medføre hoste (27% i kontrollerede undersøgelser) samt irritation i mund og svælg.

Rygeafvænning uden nikotin

En lang række lægemidler og terapiformer har været undersøgt som mulige midler til rygeafvænning, blandt andet sølvacetat, mekamylamin, anxiolytika, klonidin, antidepressiva inklusive bupropion (6), hypnose og akupunktur. Blandt disse har kun nortryptilin, bupropion og klonidin vist sig effektive i kontrollerede undersøgelser. Anvendelse af klonidin og nortriptylin er hyppigt forbundet med bivirkninger i form af sedation og mundtørhed, hvorfor bupropion i dag må anses som det bedste alternativ til nikotinsubstitution.

Bupropion

Bupropion har siden 1988 været anvendt som antidepressivum i USA. Kemisk adskiller bupropion sig fra alle hidtil kendte antidepressiva. Dets eksakte virkningsmekanisme ved rygeafvænning er ikke klarlagt. Effektiviteten er sammenfattet i en nylig metaanalyse (6) og anført i Tabel 1. Anvendt i monoterapi er numbers needed to treat otte for vedvarende røgfrihed efter 12 måneder. En enkelt undersøgelse har sammenlignet effektiviteten af bupropion og nikotinsubstitution (7). Her var kombinationen af bupropion og nikotinplaster ikke mere effektiv end bupropion anvendt alene, men syntes mere effektiv end plaster anvendt alene. Tidligere depression påvirker ikke effektiviteten af bupropion. Bupropion gives i 7-9 uger, og det anbefales at begynde, mens patienten stadig ryger, og fastsætte en rygestopdato inden for behandlingens anden uge. Der gives initialt 150 mg dgl. i tre dage, og herefter øges dosis til 150 mg to gange dgl. Til ældre og personer med nedsat lever- eller nyrefunktion anbefales 150 mg dgl. i hele perioden.

Blandt patienter behandlet med bupropion ophører omtrent tre gange så mange på grund af bivirkninger sammenlignet med placebo, og dobbelt så mange sammenlignet med nikotindepotplastre. Bivirkningerne er en fordobling af hyppigheden af søvnforstyrrelser og mundtørhed i forhold til placebo.

En prospektiv undersøgelse på 3.100 depressive patienter behandlet i op til et år med bupropion i samme doser og farmaceutiske formulering, som anvendes til rygeafvænning, fandtes tre tilfælde af generaliserede kramper svarende til en frekvens pa 0,1%. Dette skal sammenholdes med en baggrundsrisiko for kramper i befolkningen pa 0,03-0,06%. To af de tre patienter var imidlertid prædisponerede til kramper. Til det danske bivirkningsnævn er indberettet to tilfælde af generaliserede kramper under rygeafvænning med bupropion (Lægemiddelstyrelsen, personlig meddelelse, 25. juni 2001). Den ene af disse patienter antages at have været prædisponeret til kramper, da behandlingen tillige omfattede amitryptilin og citalopram, som begge kan nedsætte krampetærsklen. Til WHO er der i alt indberettet 1.083 tilfælde af kramper, heraf 326 grand mal-anfald, i forbindelse med anvendelse af bupropion til såvel depressionsbehandling som rygeafvænning (WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring, personlig meddelelse). Dette tal skal ses i forhold til de mere end 22 millioner patienter, som er blevet behandlet med præparatet. Der er ikke rapporteret kramper blandt de patienter, som er indgået i de kontrollerede undersøgelser med bupropion til rygeafvænning (GlaxoSmithKline, personlig meddelelse), og den reelle kramperisiko ved korrekt anvendelse af bupropion må efter for fatternes mening antages at være under 0,1%. Det skønnes alligevel, at bupropion er kontraindiceret ved tidligere eller nuværende sygdom med krampeanfald, og særlig forsigtighed tilrådes ved behandling af personer med nedsat krampetærskel. Hvorvidt bupropion ikke bør anvendes til patienter med fx tidligere feberkramper eller lettere hovedtraumer er efter forfatternes opfattelse dårligt dokumenteret. I produktresuméet for Zyban (bupropion) er endvidere anført, at en række lægemidler vil kunne nedsætte krampetærsklen.

Det er imidlertid svært at finde god dokumentation for flere af disse lægemidler, hvorfor forfatterne har initieret en litteraturgennemgang med henblik på problemstillingen »lægemiddelinducerede kramper«.

De engelske lægemiddelmyndigheder havde per 11. maj 2001 kendskab til 37 dødsfald i forbindelse med anvendelse af bupropion til rygeafvænning, men en kausal sammenhæng har imidlertid ikke kunnet påvises.

Lægemiddelinteraktioner

Nikotinpræparater

Meget få interaktioner er beskrevet, og den eneste, der synes klinisk relevant, er interaktionen med cimetidin, der medfører ca. 30% reduktion i nikotin-clearance (1.200 mg cimetidin dagligt). Denne interaktion kunne ikke genfindes med fx ranitidin.

Bupropion

Kun de klinisk mest relevante lægemiddelinteraktioner vil blive omtalt. Da såvel in vitro-studier som kliniske studier har vist, at bupropion kan hæmme det lægemiddelomsættende isozym CYP2D6, bør stoffer, der omsættes i dette system, doseres med forsigtighed. Dette gælder specielt lægemidler med snævert terapeutisk interval som imipramin, paroxetin, risperidon, thioridazin, propafenon og flekainid. Effekten af bupropion kan reduceres betydeligt ved samtidig indgift af karbamazepin (85% fald i AUC).

Den i Zybans produktresumé anførte øgede risiko for kramper ved behandling af diabetikere i behandling med insulin eller andre hypoglykæmika synes dårligt dokumenteret. Velregulerede diabetikere har per se ikke et øget krampeberedskab, og der er desuden ikke beskrevet farmakokinetiske eller -dynamiske interaktioner mellem bupropion og insulin eller andre hypoglykæmika.

Rygeafvænning i særlige patientgrupper

Gravide og ammende

Da rygning har en lang række negative effekter på udfaldet af en graviditet, bør gravide altid tilbydes hjælp til rygeophør. Det vides, at omkring 20% af danske gravide ophører med rygning uden nogen form for medikamentel behandling, og kun gravide, hvor dette ikke er tilfældet, skal tilbydes medikamentel behandling.

Nikotinsubstitution

Nikotin passerer placenta og findes i højere koncentrationer hos foster end hos moder. Dette kan medføre uteroplacental vasokonstriktion med mulighed for væksthæmning. Nikotin udviser en vis teratogen virkning i dyreeksperimentelle studier; en epidemiologisk undersøgelse inkluderende 10.485 gravide påviste nikotin som en mulig kausal faktor til reduceret fostervægt (op til 393 g), men ikke til andre uønskede effekter. Flere kontrollerede undersøgelser har bekræftet, at det er mindre risikofyldt for fosteret at blive udsat for medikamentel nikotinsubstitution end moderens fortsatte rygning, specielt hvis hun er storryger (8).

Nikotin udskilles i små mængder i modermælk, og plasmakoncentrationen hos barnet er ca. 6% af moderens plasmakoncentration - amning frarådes derfor ikke.

Bupropion

Stoffet er ikke fundet teratogent i dyreeksperimentelle studier. Producenten har en international database, hvortil graviditet under anvendelse af bupropion kan indrapporteres. Data fra 90 prospektive registreringer tyder ikke på en påvirkning af fosteret/barnet (GlaxoSmithKline, personlig meddelelse). Stoffet udskilles i modermælk, men også her savnes erfaringer med evt. påvirkning af barnet. Indtil videre må anvendelse til gravide og ammende frarådes, og andre produkter anvendes.

Hjertesyge

I to randomiserede undersøgelser af storrygere med arteriosklerotisk hjertelidelse i stabil fase blev der ikke registreret kardiale bivirkninger ved nikotinplastre. Ligeledes fandtes ingen relation mellem brugen af nikotintyggegummi eller dosis heraf og hospitalsindlæggelser eller kardiovaskulær død ved fem års opfølgning af ca. 3.000 KOL-patienter, som havde gennemgået et rygestopprogram (5). Sikkerheden ved anvendelse af nikotinsubstitution i timerne umiddelbart efter indlæggelse med AMI er ikke dokumenteret, men hvis patienterne anvender præparaterne som foreskrevet, vil de indtage fra en tredjedel til halvdelen af den nikotin, som fortsat rygning ville have tilført (Tabel 1).

Der er ikke rapporteret om kardiale bivirkninger ved bupropion, hvorfor bupropion må anses som et alternativ til behandling med nikotinsubstitution til hjertepatienter.

Andre patientgrupper

Rygeophør har en dokumenteret gavnlig effekt på prognosen for en lang række sygdomme bl.a. KOL, hypertension, perifer arteriosklerotisk sygdom, diabetes mellitus, hoved-hals-cancer og osteoporose (9). Også operationspatienten kan profitere af rygestop, idet såvel arrets størrelse som risikoen for en række postoperative komplikationer er væsentlig lavere blandt ikkerygere (9).

Fælles for alle disse patientgrupper er imidlertid det forhold, at anvendelse af nikotinsubstitution eller bupropion ikke er forbundet med yderligere forholds- eller forsigtighedsregler end de allerede nævnte.

Diskussion

Sammenlignet med en række medikamentelle behandlinger af forskellige sygdomstilfælde er rygeophør langt den mest effektive profylakse mod adskillige alvorlige sygdomme, som medvirker til at afkorte danskernes gennemsnitlige levetid og belaste vort sundhedsvæsen. De praktiserende læger ser årligt ca. 80% af alle danske rygere og har derved en enestående chance for en forebyggende indsats. Omkring 75% af rygerne finder det naturligt at blive udspurgt om deres rygevaner uanset årsagen til konsultationen, men kun 20% bliver rent faktisk adspurgt, og heraf får kun halvdelen anbefalet rygestop. Et større kendskab til den medikamentelle behandling af nikotinafhængigheden er vigtigt for at kunne vejlede rygerne, og dette kendskab bør alle læger, tandlæger og andet sundhedspersonale have.

Anvendelse af nikotinsubstitution er bedre dokumenteret end anvendelse af bupropion, men flere undersøgelser af sidstnævnte pågår. Med hensyn til mulige interaktioner er der sagt og skrevet meget - især om bupropion - men dokumentationen er yderst mangelfuld. Med vores nuværende viden synes bupropion at være mere effektivt end nikotinsubstitution, men forbundet med flere bivirkninger. Imidlertid synes de risici og bivirkninger, som er forbundet med nikotinsubstitution eller bupropion, at være af forholdsvis beskeden klinisk betydning specielt set i lyset af det forhold, at disse præparater fordobler chancen for at komme ud af en afhængighedstilstand, som hos halvdelen vil føre til præmatur død, og som i gennemsnit forkorter livet med otte år.

Summary

Medicamental treatment of nicotine addiction.

Ugeskr Læger 2002; 164: 1480-4.

Most Danish smokers are addicted to nicotine. Treatment with nicotine replacement therapy or bupropion doubles the one-year success rate after cessation of smoking. Pregnant smokers who are unable to stop smoking without medical treatment can safely be offered nicotine replacement therapy. The health risk of smoking is particularly high in patients with cardiovascular disease. Reluctance to u