Behandling af patienter med type 2-diabetes mellitus med pioglitazon

Insulinresistens er sammen med en defekt insulinsekretion de primære patofysiologiske defekter, der medfører, at type 2-diabetes udvikles. Glitazonerne pioglitazon og rosiglitazon virker primært ved at reducere insulinresistensen i skeletmusklerne og leveren, og derved forbedres den glykæmiske kontrol [1-3].

Glitazonerne udgør en omdiskuteret gruppe af lægemidler. Det skyldes blandt andet, at glitazonernes virkningsmekanisme var uafklaret, da de blev introduceret. Endvidere havde man ikke tidligere haft en gruppe af lægemidler, der havde effekt på glukosen, lipidstofskiftet og adipokinerne ved at ændre kropssammensætningen og ekspressionen af talrige gener, specielt i fedtcellerne [1, 2] (Figur 1). Bivirkningsprofilen med en øget risiko for ødemer, hjertesvigt og vægtøgning medfører også, at mange ikke ønskede at behandle med denne gruppe af lægemidler [1, 2]. Glitazonerne reducerer fetdtaflejringen i lever- og skeletmuskelcellerne, samtidig med at de øger mængden af det perifere fedt, og derved øges insulinfølsomheden [1, 2]. En anden effekt af glitazoner er, at de øger plasmakoncentrationen af adiponektin, der øger insulinfølsom-heden i lever og muskler [1, 2], og som i dyreforsøg er vist at forsinke udviklingen af arteriosklerose [1, 2]. På grund af glitazonernes effekter på det intermediære stofskifte og den aterosklerotiske proces har der været en forventning om, at de kunne stoppe progressionen af type 2-diabetes, samtidig med at de reducerede den kardiovaskulære mortalitet og morbiditet (Figur 1).

I Danmark er der registreret to glitazoner: pioglitazon og rosiglitazon, der har samme effekt på glukosestofskiftet, men virker forskellig på lipidstofskiftet. Pioglitazon synes i højere grad at reducere koncentrationen af fire fede syrer (FFA) og triglycerider i blodet [1, 2]. Stigningen i højdensitetslipoprotein (HDL)-kolesterol synes at være den samme under behandling med pioglitazon og rosiglitazon [1, 2].

Cochrane-metaanalysen: Pioglitazone for treatment of type 2 diabetes mellitus

Spørgsmålet, der forsøges besvaret i denne metaanalyse, er: Hvad er effekten af pioglitazon på behandlingen af type 2-diabetes?

Toogtyve randomiserede studier af mindst 24 ugers varighed blev inkluderet i analysen [4]. Det længste studie, der blev inkluderet i metaanalysen, var på 34,5 måneder (PROactive-studiet), og i alt blev 6.200 patienter randomiseret til behandling med pioglitazon. Forfatterne konkluderede, at der ikke fandtes holdepunkt for, at mortalitet, morbiditet, pris for behandling og livskvalitet blev positivt forbedret ved behandling med pioglitazon. Effekten på glykeret hæmoglobin HbA1c fandtes ikke at være forskellig fra den, der ses under behandling med andre perorale antidiabetika. Bivirkningerne var vægtstigning og væskeretention. Pioglitazons plads i behandlingen af type 2-diabetes er derfor fortsat til debat.

Diskussion af Cohrane-metaanalysen

Problemet med metaanalysen er, at i kun et af studierne var mortalitet et forud defineret endepunkt, nemlig i PROactive studiet, der tidligere er omtalt og diskuteret i Ugeskrift for Læger [3, 5]. I PROactive studiet fandtes der kun signifikant effekt af behandling med pioglitazon på det sekundære effektmål (mortalitet, akut myokardieinfarkt og apoleksia cerebri), der efter tre år blev reduceret med 16% i forhold til placebogruppen. Det primære effektmål, som var sammensat af flere kardiovaskulære endepunkter og terapeutiske indgreb, såsom revaskulationer i hjerte og underekstremiter samt amputationer, var ikke signifikant reduceret i gruppen, der blev behandlet med pioglitazon (p = 0,1).

Der var ingen resultater i relation til livskvalitet og pris for behandlingen i nogle af studierne.

Konklusionen, at effekten på HbA1c af pioglitazon var sammenlignelig med den, der ses under behandling med metformin og sulfonylurinstof, er kun delvis korrekt. I de to længste studier af to års varighed udviste gruppen, der blev behandlet med pioglitazon, signifikant bedre kontrol efter to år end gruppen behandlet med et sulfonylurinstof [6, 7]. Det længste studie, PROactive, var ikke designet med henblik på at undersøge effekten af pioglitazon på glykæmisk kontrol [3, 5]. Der fandtes en forskel på 0,6 procentpoint mellem placebo- og pioglitazongruppen. Imidlertid blev der i førstnævnte gruppe sat dobbelt så mange i behandling med insulin som i pioglitazongruppen.

Hvordan forklares så ovennævnte konklusion om pioglitazons effekt på glykæmisk kontrol? En analyse af de to længste studier viser, at sammenlignet med sulfonylurinstof var gruppen, der blev behandlet med pioglitazon, dårligere reguleret i de første 1-3 måneder, og efter et år udviste de to grupper samme grad af glykæmisk kontrol. Efter to år var de patienter, der blev behandlet med pioglitazon, i bedre glykæmisk kontrol end de patienter, der blev behandlet med sulfonylurinstof, hvilket tyder på, at pioglitazon ikke kun forbedrer insulinfølsomheden, men også beskytter den insulinproducerende betacelle mod ødelæggelse og derved forsinker progressionen af type 2-diabetes. Forskellige perorale antidiabetikas effekt på den glykæmiske kontrol er således relateret til varigheden af studierne, hvilket også underbygges af resultaterne fra A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT)-studiet, der diskuteres nedenfor.

Der findes to store klinisk randomiserede studier, hvori man har benyttet rosiglitazon: The Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication Study (DREAM)- og ADOPT-studiet [8, 9]. I DREAM-studiet blev 5.269 voksne med enten nedsat glukosetolerans eller impaired fasting glucose (fasteplasmaglukose på 6,1-7,0 mmol/l) randomiseret til behandling med 8 mg rosiglitazon eller placebo og fulgt i gennemsnit i tre år [8]. I placebogruppen fik 26,0% manifest diabetes mod 11,6% i rosiglitazongruppen (relativ risikoreduktion: 60%). Bivirkningerne i rosiglitazongruppen var de velbeskrevne under behandling med et glitazon: en øget forekomst af hjertesvigt eller perifere ødemer og vægtstigning. Der fandtes en tendens til flere kardiovaskulære hændelser under behandling med rosiglitazon end med placebobehandling (75 versus 55, p = 0,08), akut koronarokklusion (15 versus 9), apopleksia cerebri (7 versus 5) og mortalitet (12 versus 10) [8]. I gruppen af patienter med prædiabetes beskytter rosiglitazon således ikke mod hjerte-kar-sygdom.

I ADOPT-studiet blev 4.360 nydiagnosticerede type 2-diabetes-patienter randomiseret til behandling med hhv. metformin, sulfonylurinstof og rosiglitazon [9]. Risikoen for behandlingssvigt under behandling med rosiglitazon, bl.a. defineret som fasteplasmaglukose > 10 mmol/l, blev reduceret med 32% i forhold til hos gruppen, der blev behandlet med metformin, og 63% i forhold til h os sulfonylurinstofgruppen efter fire år. Igen fandtes den tidsafhængige effekt af behandlingen med et sulfonylurinstof og et glitazon på den glykæmiske kontrol. Blandt bivirkningerne var rosiglitazon hyppigere associeret med vægtøgning og perifere ødemer. Til gengæld gav rosiglitazon færre gastrointestinale bivirkninger end metformin og færre tilfælde af hypoglykæmi end sulfonylurinstof. Der blev rapporteret om kardiovaskulære hændelser hos 62 patienter i rosiglitazongruppen, hos 58 patienter i metformingruppen og hos 41 patienter i gruppen, der blev behandlet med sulfonylurinstof. Hjertesvigt blev registreret hos 22 patienter i rosiglitazongruppen, 19 patienter i metformingruppen og hos ni patienter, der blev behandlet med sulfonylurinstof. Det kan være vanskeligt at afgøre, om perifere ødemer hos en patient behandlet med rosiglitazon skyldes en bivirkning eller hjertesvigt. Efter vurdering af en kardiolog blev antallet af hjertesvigt reduceret til ni i rosiglitazongruppen og til henholdsvis otte og fire hos patienterne i metformin- og sulfonylurinstofgruppen. Antallet af patienter, der døde af akut myokardieinfarkt, var to, to og tre i de tre behandlingsgrupper. Disse observationer er overraskende, da der ud fra tidligere studier var forventet færre kardiovaskulære hændelser i gruppen, der blev behandlet med metformin, end i gruppen, der blev behandlet med sulfonylurinstof [10].

Konklusioner i den aktuelle metaanalyse

Metaanalyser gør livet lettere, men resultaterne skal tages med forbehold. Ingen af de inkluderede undersøgelser havde en varighed eller et antal personer inkluderet, der var tilstrækkeligt til at undersøge en eventuel effekt på risikoen for hjerte-kar-sygdom eller den glykæmiske kontrol, da kun to af studierne havde en varighed på to år. Bortset fra PROactive-studiet indgik kardiovaskulær mortalitet og morbiditet ikke som et defineret endepunkt. En rationel stillingtagen til behandlingen af den individuelle patient kræver fortsat en omhyggelig og tidskrævende gennemgang af de enkelte studier for heterogenitet og behandlingseffekt, for at en korrekt konklusion kan drages. Derfor er store randomiserede studier nødvendige for at afgøre pioglitazons (og rosiglitazons) plads i behand-lingen af type 2-diabetes, og det gælder specielt effekten på hjerte-kar-sygdom. I fremtiden vil følgende studier: Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes (RECORD)-, Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)-, Assessment on the Prevention of Progression by Rosiglitazone On Atherosclerosis in diabetes with Cardiovascular History (APPROACH)-, Bypass Angioplasty Revascularization Investigation in type 2 Diabetes (BARI-2D)-, Carotid Intima-Media THICness in Atherosclerosis Using PioGlitazOne (CHICAGO)-, Pioglitazone Effect On Regression of Intravascular Sonographic Coronary Obstruction Prospective Evaluation (PERISCOPE),Veterans Affairs Diabetes Trials (VADT)- og Pioglitazone Protecs DM patients Against Reinfarction (PPAR)-studierne bidrage til at give svaret på glitazonernes effekt på kardiovaskulær morbiditet og mortalitet ved type 2-diabetes.

Perspektivering i forhold til Danmark

Den aktuelle metaanalyse bidrager ikke med ny original information og giver ikke anledning til ændring i behandlingsstrategien ved type 2-diabetes. Førstevalgspræparatet er fortsat metformin til den overvægtige type 2-diabetes-patient, og behandlingen kan påbegyndes samtidig med livsstilsintervention på diagnosetidspunktet [10]. Metformin er vægtneutralt, billigt, sikkert og vides hos risikopatienter at reducere forekomsten af hjertesygdom mere end behandling med sulfonylurinstof og insulin [10]. Ved behandlingssvigt er der mulighed for at kombinere metformin med et glitazon, et sulfonylurinstof eller insulin for at opnå det terapeutiske mål [10]. Det er vigtigt at inducere kombinationsbehandling straks, når HbA1c er steget til > 6,5%, således at god glykæmisk kontrol opretholdes.

Korrespondance: Sten Madsbad, Endokrinologisk Afdeling, Hvidovre Hospital, DK-2650 Hvidovre. E-mail: sten.madsbad@hvh.regionh.dk

Antaget: 25. marts 2007

Interessekonflikter: Sten Madsbad har deltaget i advisory boards og holdt foredrag for Eli Lilly og GlaxoSmithKline, der markedsfører pioglitazon og rosiglitazon i Danmark.