Behandling af primær og recidiverende ovariecancer

Med ca. 550 nye tilfælde årligt af ovarie-, tuba uterina- og peritonealcancer (OC) i Danmark udgør sygdommen 3% af alle kræfttilfælde hos kvinder [1]. OC omfatter både epitelial cancer (EOC) og cancer, som udgår fra hhv. ovariestromaet og kønscellerne. EOC udgør langt størstedelen (90%) af OC og inddeles i serøs,
mucinøs og endometroid cancer samt clear cell-cancer og sjældnere subtyper. I denne artikel omtales kun EOC.

Den hyppigste form for EOC, high-grade serøst karcinom, udvikles formentlig fra den distale del af tuba uterina, hvorfra den spreder sig rapidt til ovariet og peritoneum [2]. Kun ca. 25% af tilfældene diagnosticeres i International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO)-stadium I, hvor den totale femårsoverlevelse er 75-87%. Størstedelen af patienterne (68%) diagnosticeres i FIGO-stadium III-IV, og kun 22% og 14% af kvinder i hhv. FIGO-stadium IIIC og IV kan forventes at være i live fem år efter diagnosen [3] (Figur 1).

Der har derfor været iværksat flere større EOC-screeningsstudier hos den generelle befolkning, men indtil videre er der ikke fundet en brugbar model.

I det største studie, UKCTOCS fra 2016, inkluderedes 202.638 kvinder, der blev fulgt med transvaginal ultralydskanning og måling af serum cancerantigen (CA)-125. Medianfollowuptiden var 11,1 år, og man fandt en ikkesignifikant risikoreduktion for EOC på 15% (p = 0,1) [4].

En mutation i BRCA-generne er årsag 5-15% af alle tilfælde af EOC med variation mellem befolkningsgrupper. Kvinder med BRCA1- og BRCA2-mutationer har ca. 40% hhv. ca. 20% livstidsrisiko for at få EOC, og op mod 20% af kvinderne med BRCA1-mutationer vil have forstadier til EOC i 50-årsalderen [5].

Der er ikke god evidens for, at kvinder med familiær disposition har gavn af regelmæssig screening [6], men de bør efter endt reproduktion – eller senest ved 50-årsalderen – tilbydes profylaktisk salpingo-ooforektomi, hvorved risikoen reduceres til 1-2%, idet de stadig kan udvikle peritonealcancer [7]. Desuden bør alle kvinder, der får foretaget hysterektomi af anden årsag, tilbydes samtidig salpingektomi, da risikoen for EOC dermed reduceres, ligesom man bør overveje salpingektomi frem for sterilisation med bevarelse af salpinges [8].

UDREDNING FOR EPITELIAL OVARIECANCER

Aggressiv og hurtig progression, ofte ledsaget af kun få og uspecifikke symptomer som omfangsforøgelse af
abdomen og trykgener, gør, at de fleste kvinder først diagnosticeres, når sygdommen er i et avanceret stadie, hvilket afspejler sig i den generelt dårlige overlevelse.

Operation af EOC er centraliseret på få danske centre. Kvinder, der har en Risk of Malignancy Index-score > 200 (Figur 2) henvises til en specialafdeling i pakkeforløb mhp. yderligere udredning og behandling.

Der foretages transvaginal og abdominal ultralyd-skanning samt en CT/PET-CT og/eller MR-skanning, hvorefter behandlingen vurderes på en multidisciplinær teamkonference.

Operation med fjernelse af alle synlige maligne forandringer er den vigtigste faktor for overlevelse [9].
I to situationer vil man imidlertid afstå fra primær kirurgisk behandling og i stedet give neoadjuverende kemoterapi (NACT): 1) Hvis patientens almentilstand er for dårlig, og/eller patienten har for megen komorbiditet til at kunne gennemstå et ekstensivt indgreb, kan
kirurgi indebære en for stor risiko, og patienten vil i
stedet blive henvist til NACT. I tilfælde af tilstrækkelig effekt af NACT og bedret almentilstand tilbydes inter-
valkirurgi (se nedenfor) efterfulgt af yderligere kemoterapi. 2) Hvis udredningen giver mistanke om, at der er nonresektabel spredning (se afsnittet om kirurgi), henvises patienten til NACT evt. forudgået af laparoskopisk evaluering [10]. I et Cochranereview vurderes laparoskopi som en mulig test til prædiktion af resektabiliteten [11], men uens studiedesign vanskeliggør vurderingen af laparoskopiens effektivitet. De danske guidelines for udredning og behandling af EOC er i overensstemmelse med de amerikanske og europæiske guidelines fra hhv. 2016 og 2017 [12] (Figur 3).

Palliativ kemoterapi som eneste behandling kan vælges, hvis almentilstand eller komorbiditet umuliggør operation.

KIRURGISK BEHANDLING AF
EPITELIAL OVARIECANCER

Det kirurgiske mål er fjernelse af alt synligt tumorvæv, da det er den stærkeste prognostiske faktor for langtidsoverlevelse. I tilfælde, hvor komplet cytoreduktion ikke kan opnås, tilstræbes reduktion til tumorelementer < 1 cm, da opgørelser viser en signifikant, omend mindre overlevelsesgevinst end ved efterladt tumorbyrde > 1 cm [13]. Endvidere opnås korrekt kirurgisk stadieinddeling, og der kan være palliative fordele ved operation.

Ved laparotomi gennemgås alle intraperitoneale organer og overflader, og lymfeknuder vurderes. Som minimum foretages der bilateral salpingo-ooforektomi, total hysterektomi, omentektomi, pelvin og paraaortal lymfadenektomi. Ved udbredt karcinose i bækkenet
udføres der retroperitoneal pelvin en bloc-resektion, hvor bækkenperitoneum, uterus, adnexae og rektosigmoideum fjernes samlet i ét præparat. Fremfor stomi udføres helst primær anastomose mellem rectum og colon descendens (Figur 4).

Pelvin og paraaortal lymfeknudefjernelse foretages mhp. staging. For nylig præsenteredes data fra det randomiserede LION-studie, der viste, at kun fjernelse af suspekte lymfeknuder, og ikke systematisk lymfadenektomi, har en betydning for overlevelsen [14].

Resektion af peritoneum parietale, inklusive diafragma, udføres ved karcinose. Overfladiske levermetastaser reseceres, og splenektomi udføres ved metastaser eller omentinvolvering ved milthilus. Tumorind-
vækst i mesenterica superior-karrene, vena cava, aorta, truncus coeliacus, dybt i porta hepatis, caput/corpus pancreatis, multisegmentære parenkymatøse levermetastaser, diffus karcinose på størstedelen af tyndtarmen eller dybt i tyndtarmsmesenteriet og tilstedeværelse af ikkeresecerbare ekstraabdominale metastaser medfører, at patienten ikke kan opereres radikalt [15].

Laparoskopisk kirurgi

Laparoskopi kan anvendes som led i udredning ved mistanke om malignitet, men anvendes ikke i behandlingen af avanceret EOC.

Fertilitetsbevarende kirurgi

Ved klinisk FIGO-stadium I-sygdom kan fertilitetsbevarende indgreb overvejes i samråd med patienten. Hvis det kontralaterale ovarie vurderes at være normalt,
bevares det og uterus, men i øvrigt gennemføres en komplet staging-procedure. Overlevelsen hos denne
selekterede gruppe er lige så god som overlevelsen hos patienter, der får fjernet begge adnexae og uterus [16].

Intervalkirurgi

Intervalkirurgi foretages efter tre serier NACT hos patienter, der primært har for dårlig almentilstand til at kunne tåle et ekstensivt indgreb, eller hos patienter, der har primær nonresektabel sygdom. Operationen, der har samme formål og involverer de samme procedurer som den primære operation, forudsætter god almentilstand samt ikkeprogressiv sydgom.

Der er randomiserede studier, hvor man anbefaler at øge andelen, der får NACT og intervalkirurgi, og studier, hvor man anbefaler at fastholde, at en stor andel får primærkirurgi. Et nyligt opdateret Cochranereview [17], baseret på tre randomiserede undersøgelser med i alt 781 patienter, kunne ikke bidrage med konklusive beviser til fordel for én af disse strategier.

I et nyt multinationalt, randomiseret studie (TRUST) forventes det afklaret, om primær kirurgi efterfulgt af adjuverende kemoterapi eller om NACT og intervalkirurgi giver den bedste overlevelse (ClinicalTrials.gov nr. NCT02828618).

MEDICINSK BEHANDLING AF
PRIMÆR EPITELIAL OVARIECANCER

Platinbaseret kemoterapi er hjørnestenen i den medicinske behandling af EOC og er blevet anvendt siden slutningen af 1970‘erne. Førstelinjebehandling som både NACT og adjuverende behandling efter primær operation er således kombinationskemoterapi med carboplatin og paclitaxel.

Førstelinjekemoterapi har høj responsrate (80%) [18], som dog kan variere mellem histologiske subtyper, og på trods af den initialt høje responsrate, vil de fleste af disse patienter opleve tilbagefald og kun have lille chance for helbredelse. Det seneste årti er en række nye biologiske lægemidler blevet præsenteret, og de forventes i kombination med kirurgi og kemoterapi at forbedre overlevelsen. Fordelen ved de biologiske modaliteter er, at der kun sjældent forekommer hæmatologisk toksicitet, og sædvanligvis er der en helt anden og væsentlig mindre toksisk bivirkningsprofil end ved konventionel kemoterapi. Målrettet antiangiogenetisk biologisk behandling har for nylig tiltrukket sig opmærksomhed i behandlingen af EOC med en række
signifikante resultater i både førstelinje- og recidivbehandling. Bevacizumab er et rekombinant, humaniseret monoklonalt antistof, som via binding til vascular endothelial growth factor virker antiangiogenetisk og dermed hæmmer tumorvækst. Bevacizumab er godkendt i Europa til førstelinjebehandling, når det gives i tillæg til carboplatin og paclitaxel og derefter som vedligeholdelsesbehandling efter kemoterapi, hvilket er baseret på to fase 3-studier, ICON7 og GOG218 [19, 20], som begge viste signifikant forskel i progressionsfri overlevelse (PFS) på mellem 3,5 mdr. (højrisikogruppen i ICON7) og 3,8 mdr. (GOG218). Det er endvidere godkendt til FIGO-stadium IV-sygdom, ved rest-
tumor efter kirurgi, og hvis patienten ikke er operabel.

RECIDIVBEHANDLING

Trods den gode effekt af den primære standardbehandling vil 80% af patienterne opleve recidiv inden for to år [21].

Kirurgi ved recidiv af epitelial ovariecancer

Ifølge et Cochranereview har makroradikal operation sandsynligvis også prognostisk betydning for overlevelsen ved recidiv af platinfølsom EOC [22]. I ni ikkerandomiserede studier med i alt 1.194 patienter havde alle med residualtumor en signifikant større risiko for død end patienter uden residualtumor efter recidivkirurgi. Reviewets begrænsninger ligger i, at patienterne i de inkluderede studier er relativt unge og har god performancestatus, hvorfor generaliserbarheden er uvis.

De foreløbige resultater af AGO-DESKTOP III-studiet viste, at patienter med 1) god performancestatus (ECOG 0), 2) makroradikal operation ved primær kirurgi og 3) fravær af ascites vinder ca. 5 mdr.s PFS ved radikal kirurgi efterfulgt af platinbaseret kemoterapi frem for ved behandling med kemoterapi alene [23].

Medicinsk behandling af recidiv

Recidiv ≥ 12 mdr. efter primær behandling betragtes som platinfølsomt, mens recidiv 6-11 mdr. anses som delvist platinfølsomt. Begge grupper genbehandles med enkeltstofplatin eller platinbaseret kombinationskemoterapi. Recidiv < 6 mdr. fra sidste platinbaserede behandling betragtes som værende platinresistent. Efterfølgende kemoterapi ved platinresistens har ofte begrænset effekt, da der kun hos 15-20% af patienterne ses respons af behandlingen i form af sygdomssvind [24]. Baseret på Fase 3-OCEANS-undersøgelsen [25] blev bevacizumab godkendt til behandling af platinsensitivt recidiv. Ydermere genererede AURELIA-studiet [26] en godkendelse af bevacizumab til patienter med platinresistent tilbagefald – i begge studier i kombination med kemoterapi.

Et andet biologisk lægemiddel, poly-(ADP-ribose)-polymerase (PARP)-inhibitorer, har vist sig at være effektive hos patienter med BRCA1-/BRCA2-mutationer [27]. Et randomiseret fase 2-studie med PARP-inhibi-toren olaparib som peroral vedligeholdelsesbehandling efter platinfølsomt recidiv viste, at patienter med BRCA-mutation havde signifikant forlængelse af PFS
til 11,2 mdr., vs. 4,3 mdr. i placebogruppen [28].

En anden PARP-inhibitor, niraparib, er siden også blevet undersøgt ved platinfølsomt recidiv [29]. Hos patienter, som havde en BRCA-mutation og fik niraparib, steg PFS fra 5,5 mdr. til 21 mdr. Hos patienter uden BRCA-mutation steg PFS fra 3,9 mdr. hos placebogruppen til 9,3 mdr. i niraparibgruppen.

FREMTIDEN FOR BEHANDLING AF
EPITELIAL OVARIECANCER

Siden introduktionen af platinbehandling i 1970’erne, er de antiangiogenetiske og PARP-hæmmende midler det største fremskridt i den medicinske behandling.
Immunterapi har endnu ikke fundet klinisk anvendelse, men der forskes i anvendelsen af inhibitorer af proteinerne programmed death (PD) og PD-ligand 1 og 2 som via hæmning af PD-L1- og PD-L2-binding har antitumoreffekt. Endvidere eksploreres i epigenetisk behandling som bl.a. regulering af DNA-metylering og histondeacetylase. Stofferne er afprøvet i en række fase 1- og fase 2-undersøgelser, men klinisk anvendelige resultater afventes stadig [30].

Korrespondance: Mikkel Rosendahl.
E-mail: mikkel.rosendahl@regionh.dk

Antaget: 16. august 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 22. januar 2018

Interessekonflikter: ingen.