Behandling af reumatoid artritis med adalimumab

Reumatoid artritis (RA) er en kronisk inflammatorisk ledsygdom af ukendt ætiologi. Sygdommen er karakteriseret ved symmetrisk affektion af de perifere led og involverer oftest hændernes og føddernes små led. De fleste patienter har et kronisk fluktuerende forløb, der trods behandling ofte kompliceres af brusk- og knogledestruktion med irreversible sekundære deformiteter og nedsat funktionsniveau til følge.

Formålet med behandlingen af RA er at kontrollere inflammationen og minimere leddestruktionen. Grundstenen i behandlingen er de langsomtvirkende antireumatiske stoffer (disease modifying antirheumatic drugs (DMARD)) herunder f.eks. methotrexat i mono- eller kombinationsterapi, der hos flertallet af patienterne reducerer eller hindrer såvel klinisk som radiologisk progression af sygdommen. Behandlingen kan evt. suppleres med svagere virkende analgetika, nonste-roide antiinflammatoriske stoffer (NSAID) og/eller glukokortikoid. Ved utilstrækkelig effekt eller uacceptable bivirkninger ved DMARD-terapi iværksættes der ofte biologisk behandling [1]. De biologiske præparater omfatter i dag tre inhibitorer (infliximab, etanercept og adalimumab) af tumornekrosefaktor alfa (TNF-α ) samt en interleukin-1-receptorantagonist (anakinra).

Adalimumab er et rekombinant, monoklonalt humant, immunglobulin G (IgG) antistof, der specifikt er rettet imod det humane cytokin TNF-α . Antistoffet har høj affinitet over for såvel det frie som det membranbundne TNF-α , der bl.a. spiller en central rolle i det inflammatoriske respons. Adalimumab markedsføres til subkutan injektion i doseringen 40 mg hver anden uge.

Cochrane-analysen

Formålet med Cochrane-analysen var at undersøge effekten ved behandling med adalimumab i kombination med methotrexat (eller andre DMARD) sammenlignet med methotrexat (eller andre DMARD) som monoterapi og effekten ved behandling med adalimumab i monoterapi sammenlignet med placebo ved RA. Desuden skulle sikkerheden ved brug af adalimumab med og uden samtidig DMARD vurderes. Analysen omfattede randomiserede, kontrollerede, kliniske undersøgelser og kontrollerede, kliniske undersøgelser.

Ved litteratursøgningen blev der fundet 16 potentielle referencer. Heraf blev de ti ekskluderet pga. manglende publicering af data, åbent studiedesign, indgift af adalimumab intravenøst, manglende dosisangivelse og publicering af en undergruppe af data, der indgik i et af de inkluderede studier. Cochrane-analysen omfattede således seks multicenterundersøgelser med i alt 2.381 patienter [2-7].

Et fælles inklusionskriterium for studierne var, at patienterne skulle opfylde klassifikationskriterierne for RA (American College of Rheumatology 1987-kriterier) og var ældre end 18 år. Patienterne skulle have aktiv RA udtrykt ved ømhed og hævelse af hhv. mindst ni og seks led i tre studier [2, 3, 7] og af hhv. mindst 12 og ti led samt forhøjet erytrocytsedimentationsrate og C-reaktivt protein (CRP) i to studier [5, 6]. I en undersøgelse stillede man tillige krav om forhøjet CRP, positiv IgM-reumafaktor og mindst en knogleerosion vurderet ud fra konventionel røntgenoptagelse [3]. I et studie anvendte man Disease Activity Score over 3,2 som adgangskriterium [4]. Behandlingssvigt af mindst et DMARD indgik blandt inklusionskriterierne i tre af undersøgelserne [5-7]. Behandling med methotrexat var obligat i tre af undersøgelserne [3, 4, 7], mens samtidig behandling med DMARD ikke var tilladt i to andre [5, 6]. I et studie var behandling med DMARD ikke et krav [2]. I ingen af studierne var det tilladt at ændre på doseringen af DMARD i de sidste fire uger før behandlingsstart.

Klinisk behandlingsrespons blev i alle seks undersøgelser vurderet ud fra kriterier opstillet af American College of Rheumatology (ACR 20/50/70). Et ACR20/50/70-respons angiver, hvor stor en andel af patienterne, der opnår en reduktion på hhv. 20, 50 eller 70% i antallet af ømme og hævede led og en forbedring på det tilsvarende niveau i tre af følgende fem parametre: overordnet helbredsvurdering foretaget af patient og læge, patientens smertevurdering, score i helbredsspørgeskemaet Health Assessment Questionnaire (HAQ) og akutte fasereaktanter. I tre studier anvendte man tillige to andre sammensatte indekser til vurdering af behandlingsrespons [4-6].

Radiologisk sygdomsprogression efter 52 ugers behand-ling indgik som resultatmål i en undersøgelse [3]. Sikkerheden ved brug af adalimumab blev opgjort i den samlede forekomst af bivirkninger, alvorlige bivirkninger, der krævede hospitalsindlæggelse eller medførte senfølger [2-6], alvorlige infektioner [2-6], behandlingsophør pga. bivirkninger [2-4, 7] samt udvikling af antinukleære antistoffer (ANA) og anti-DNA-antistof [2-7].

Studiernes metodologiske kvalitet blev vurderet i henhold til anbefalinger fra Cochrane Musculoskeletal Injuries Group i A til C, der angiver risikoen for bias. På basis af Jadads skala blev de tildelt en score fra 0 til 5, hvor score 3 og derover angiver en god metodologisk kvalitet. Risikoen for bias var lav i to studier (A, Jadad-score 4 og 5) [6, 7], og moderat i de øvrige fire studier (B, Jadad-score 3) [2-5]. Evidensen for Cochrane-analysens delkonklusioner blev rangstillet efter en firetrinsskala omfattende platin (bedst), guld, sølv og bronze afhængigt af antallet af studier og udvalgte metodologiske kriterier [8].

Cochrane-analysens resultater

De inkluderede patienter havde gennemsnitligt haft RA fra 9,3 år til 13,1 år. Ved behandlingsstart havde de gennemsnitligt fra 16,9 til 21,3 hævede led og fra 27,3 til 35,5 ømme led [2-7], på nær i et enkelt studie, hvor de havde fra 15,5 til 17,6 ømme led [4]. Patienterne var i gennemsnit blevet behandlet med fra 2,4 til 3,8 DMARD [3-7], undtagen i et studie, hvor op til 8,2% af patienterne ikke tidligere havde fået DMARD [2]. På HAQ scorede de gennemsnitligt fra 1,33 til 1,88 point, hvilket svarer til en middelsvær funktionsnedsættelse [2-7].

Adalimumab og methotrexat (eller andre DMARD) i kombinationsterapi

Analysen af effekten af adalimumab 40 mg hver anden uge og methotrexat (eller andre DMARD) i kombinationsterapi inkluderede tre studier, og den viste, at fra 3,0 til 7,0 patienter skulle behandles, for at en patient kunne opnå et ACR50/70-respons (number needed to treat (NNT)) efter fra 24 til 26 ugers behandling (evidens guld). Data for ACR20 kunne ikke pooles grundet resultaternes uensartethed. Beregnet ud fra hvert af de tre studier skulle fra 1,9 til 5,4 patienter behandles for at man kunne opnå et ACR20-respons. Behandlingseffekten ved indgift af hhv. 20 mg hver uge eller 80 mg hver anden uge svarede til effe kten ved indgift af 40 mg hver anden uge (hhv. evidens sølv og guld). Mindre virkningsfuld syntes 20 mg hver anden uge at være (NNT 3,0 til 18,8) (evidens guld).

I en undersøgelse gennemførtes 52 ugers terapi med adalimumab 20 mg hver uge eller 40 mg hver anden uge, og der observeredes et identisk ACR20/50/70-respons for de to grupper (NNT fra 2,9 til 6,1). Reduktionen i den radiologiske progression var mest udtalt ved behandling med 40 mg hver anden uge (evidens sølv).

Adalimumab i monoterapi

Efter 12 ugers administration af adalimumab hhv. 20 mg, 40 mg eller 80 mg hver uge fandtes der en næsten identisk effekt mellem de forskellige doseringer vurderet ved ACR20/50/70 (NNT fra 2,1 til 12,0) (evidens sølv). Analyse af data fra to studier viste, at efter 24 til 26 ugers monoterapi med adalimumab 40 mg hver anden uge skulle fra 5,0 til 9,0 patienter behandles, for at man kunne opnå et ACR20/50/70-respons (evidens guld). Et tilsvarende resultat fremkom ved behandling med 40 mg hver uge (NNT fra 2,9 til 6,0). Mindre effektivt syntes 20 mg hver eller hver anden uge at være (NNT fra 4,9 til 15,0) (evidens guld).

Sikkerhed ved behandling med adalimumab

Ved behandling med adalimumab og methotrexat (eller andre DMARD) i forhold til monoterapi med methotrexat (eller andre DMARD) var data vedrørende alvorlige infektioner for uensartede til at kunne pooles. I en undersøgelse fandtes en øget risiko for alvorlige infektioner efter 52 ugers behandling (3,8% vs. 0,5%, number needed to harm (NNH) 30,2), mens man i to korterevarende studier ikke kunne påvise en forskel. Der var ingen forskel i den samlede forekomst af bivirkninger, alvorlige bivirkninger eller behandlingsophør. Ved analyse på de poolede data kunne en øget forekomst af ANA og anti-DNA-antistof iagttages (NNH hhv. 15,0 og 14,0). Ved monoterapi med adalimumab sammenholdt med placebo kunne der ikke påvises en statistisk signifikant forskel i hyppigheden af alvorlige infektioner (1,98% vs. 0%), men en øget forekomst af ANA blev beskrevet (NNH 11,0). Data vedr. den samlede forekomst af bivirkninger var for uensartede, til at man kunne foretage pooling. For alvorlige bivirkninger fandtes ingen forskel mellem behandlingsgrupperne. Færre patienter ophørte med behandlingen i placebogruppen.

Diskussion

Cochrane-oversigten viser, at der hos RA-patienter med svigt af DMARD opnås en bedre behandlingseffekt ved at kombinere methotrexat og adalimumab end ved monoterapi med methotrexat. Monoterapi med adalimumab er sikkert og har effekt, men behandlingseffekten synes dog ved indirekte sammenligning at være mindre end ved kombination med methotrexat.

Patienterne var karakteriseret ved et årelangt sygdomsforløb, sygdomsaktivitet i mange led og behandlingsresistens på trods af DMARD i mono- eller kombinationsterapi, og oversigtens resultater skønnes at kunne overføres til flertallet af de RA-patienter, der modtager biologisk behandling i Danmark [9]. Analysens konklusioner omfatter ikke patienter, der er nydiagnosticerede, har få års sygdomsaktivitet, få afficerede led, eller som endnu ikke har været i behandling med DMARD. Svagheden ved analysen er, at den alene inkluderer seks undersøgelser, som hver især vurderer flere forskellige behandlingsregimener. Det betyder, at der for alle undersøgte doser kun foreligger 1 til 3 forskellige datasæt, og at pooling af data kun er mulig for enkelte behandlingsregimener, hvilket afspejles i evidensen for de enkelte delkonklusioner. Desuden kunne de metodologiske kriterier for at opnå evidens platin og guld ikke opfyldes for alle behandlingsregimener.

Der foreligger p.t. ingen studier, hvor effekten af adalimumab sammenholdes med de to andre TNF-α -inhibitorer, men ved indirekte sammenligning af behandlingseffekt synes denne at være af samme størrelsesorden [10].

Konklusion

Cochrane-analysen viser, at behandling af RA med adalimumab i kombination med methotrexat (eller andre DMARD) er effektivt og sikkert, dog er der rapporteret om en øget forekomst af alvorlige infektioner. Langtidsbehandling med methotrexat og adalimumab 20 mg hver uge eller 40 mg hver anden uge nedsætter den radiologiske sygdomsprogression. Adalimumab i monoterapi er sikkert at anvende, men synes ved indirekte sammenligning at være mindre effektivt end kombinationsbehandling.

Korrespondance: Susanne Juhl Pedersen , J.E. Ohlsensgade 11, st.tv., DK-2100 København Ø.

Antaget: 1. februar 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet