Behandling med acetylsalicylsyre kan forebygge præeklampsi hos gravide kvinder i højrisiko

Præeklampsi giver komplikationer i 2-8% af alle graviditeter og er globalt årsag til over 100.000 maternelle dødsfald om året – størstedelen i tredjeverdenslande [1]. Definitionen på præeklampsi er løbende blevet diskuteret, men hyppigst bruges hypertension > 140/90 mmHg og proteinuri ≥ 0,3 g/døgn eller ≥ 1+ ved urinstiks efter 20. graviditetsuge. Præklampsi kan ses ved isoleret hypertension uden proteinuri, og man skal få mistanke om tilstanden ved blodtryksstigning og/eller symptomer. Præeklampsi er en multiorgansygdom, som klinisk har forskellige udtryk, afhængigt af hvilke organer der afficeres [2]. De maternelle symptomer er hovedpine, synsforstyrrelser, smerter i epigastriet/under højre kurvatur eller almen utilpashed. Tilstanden kan føre til eklampsi (kramper), leverskade, nyreskade og forandringer i koagulationskaskaden. De føtale komplikationer er øget risiko for intrauterin væksthæmning, iatrogen betinget præterm fødsel og intrauterin fosterdød.

Patogenesen til præeklampsi er ikke fuldstændig klarlagt, men den er relateret til en suboptimal placentation. Der er i den tidlige graviditet tale om en forstyrret trofoblastinvasion af maters spiralarterier, hvor disse konverterer fra smalle muskelkar til brede ikkemuskulære kanaler, hvilket fører til karkonstriktion, hypoperfusion af placenta, endotelial dysfunktion og ultimativt iskæmi og infarkter i placenta [3]. At det forholder sig således, understøttes af studieresultater, hvor der er fundet nedsat flow i a. uterinae allerede i gestationsalder (GA) 12. uge hos kvinder, som senere fik svær præeklampsi, og hvor der var væksthæmning hos fosteret. Det nedsatte flow er blevet tolket som en konsekvens af den øgede karmodstand i placenta [4]small-for-gestational age (SGA. Dette mål bruges således som markør for senere udvikling af præeklampsi.

PROFYLAKTISK BEHANDLING

MED ACETYLSALICYLSYRE

I 1979 rapporterede Crandon & Isherwood om en relation mellem indtag af acetylsalicylsyre og reduceret risiko for udvikling af præeklampsi [5]. Masotti et al påviste samme år, at den blodfortyndende effekt af acetylsalicylsyre sker via hæmning af cyklooxygenase, og at denne er dosisafhængig [6]. Nobelprisen i medicin blev i 1982 tildelt for farmakologisk forskning i prostacykliner, herunder for opdagelsen af at acetylsalicylsyre virker ved at blokere dannelsen af prostaglandin og thromboxan. I 1985 påvistes der i det første randomiserede, kontrollerede studie (RCT) en halvering af risikoen for udvikling af præeklampsi ved behandling af højrisikogravide med 150 mg acetylsalicylsyre og 300 mg dipyridamol dagligt fra GA 12-14 uger [7].

I flere metaanalyser baseret på RCT’er er det siden blevet bekræftet, at behandling med lavdosisacetylsalicylsyre påbegyndt før uge 16 ikke kun reducerer risikoen for svær præeklampsi, men også for præterm fødsel, væksthæmning og perinatal død [8-11].

Der er dog også studier, der viser manglende effekt af acetylsalicylsyre [12, 13]. Årsagen til de modstridende resultater kan være sen behandlingsstart (se næste afsnit) eller manglende skelnen mellem svær og mild præeklampsi, da nyere forskning tyder på, at mild og svær præeklampsi har forskellig patofysiologi, og at behandlingen derfor kun er effektiv ved svær og særligt tidligt indsættende præeklampsi [10].

Således viste en metaanalyse fra 2010 af 27 studier med deltagelse af 11.348 kvinder, der blev behandlet med acetylsalicylsyre 50-150 mg dagligt, en signifikant reduceret risiko for udvikling af svær præeklampsi (relativ risiko (RR): 0,47; 95% konfidens-interval (KI): 0,34-0,65), intrauterin væksthæmning (RR: 0,44; 95% KI: 0,30-0,65) og præterm fødsel (RR: 0,22; 95% KI: 0,10-0,49) [9]. Dette er i overensstemmelse med resultaterne fra en lignende metaanalyse fra 2013, hvor man inkluderede 42 studier med i alt 27.222 kvinder [14]. I et Cochranereview fandt man samstemmende en 17% reduktion i incidensen af præeklampsi hos kvinder, som var blevet behandlet med lavdosisacetylsalicylsyre samt en reduktion i præterm fødsel (RR: 0,92; 95% KI: 0,88-0,97) og perinatal død (RR: 0,86; 95% KI: 0,76-0,98) [15].

FYSIOLOGI

Fysiologien bag acetylsalicylsyres effekt er fortsat ukendt, men hypotesen er, at det har en effekt på balancen mellem prostacyklin, en vasodilatator og thromboxan, en vasokonstriktor, og stimulans af blodkoagulationen. Lavdosisacetylsalicylsyre hæmmer thromboxan og har kun minimal effekt på prostacyklinniveauet, således at dette forbliver stabilt. Det medfører hæmmet vasokonstriktion og hæmmet stimulation af blodkoagulationen.

TIDSPUNKT FOR PÅBEGYNDELSE AF BEHANDLING

Tidlig påbegyndelse af behandling med acetylsalisylsyre er afgørende for at opnå den ønskede risikoreduktion for udvikling af præeklampsi. Det er således påvist, at behandlingsstart efter GA 16-20 uger har lille eller ingen effekt, hvilket, med forbehold for publikationsbias, er bekræftet i flere studier [9, 14, 16]. Fysiologien bag nødvendigheden af den tidlige behandlingsstart er formentlig, at transformationen af de uterine spiralarterier sker inden 16. graviditetsuge [3]. Tidligere har man først behandlet med acetylsalicylsyre efter uge 12 pga. en teoretisk bekymring for påvirkning af organogenesen og risiko for abort.

Som det fremgår af nedenstående afsnit om bivirkninger, er der ikke fundet øget risiko for misdannelser eller abort ved tidlig såvel som prækonceptionel påbegyndelse af behandling. Sammenholdt med fysiologien bag virkningsmekanismen, anbefales behandlingsstart nu fra GA 8-12 uger. Acetylsalicylsyre seponeres i uge 37.

Risikogrupper

Kvinder defineres som højrisikogravide, hvis de har eller har haft: 1) svær præeklampsi, 2) kronisk nyresygdom, 3) autoimmun sygdom, herunder systemisk lupus erythematosus og antifosfolipidt syndrom, 4) prægestationel diabetes type 1 eller 2 og samtidig nefropati,

behandlingskrævende hypertension, tidligere præeklampsi eller mikroalbuminuri og 5) behandlingskrævende og velbehandlet essentiel hypertension.

BIVIRKNINGER

Grundet acetylsalicylsyres blodfortyndende effekt har der været bekymring for, om der var en evt. øget risiko for spontan abort, hvilket dog har vist sig ikke at være tilfældet [17]. Dette understøttes i et nyere RCT, hvor acetylsalicylsyrebehandling blev påbegyndt allerede prækonceptionelt, og hvor der ikke blev påvist øget risiko for spontan abort [18]. I tidlige observationelle studier har der været rejst mistanke om øget risiko for neonatale malformationer som bl.a. gastroskise ved behandling med lavdosisacetylsalicylsyre i første trimester [19]. I senere studier har man dog ikke genfundet denne risiko [21, 22], hvilket heller ikke er tilfældet i et nyt RCT fra 2016 [23].

U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement (USPSTF) fremkom i december 2014 med en anbefaling til behandling af gravide med lavdosisacetylsalicylsyre baseret på 19 RCT’er og to observationelle studier, hvor der hverken blev fundet øget risiko for abruptio placentae, perinatal mortalitet, post partum-blødning eller intrakranial blødning hos nyfødte [24]. Man har heller ikke fundet påvirkning af

fysisk eller mental udvikling hos 18 mdr. gamle børn, efter at mødrene er blevet behandlet med lavdosisacetylsalicylsyre i graviditeten [25]. Der er i et enkelt studie fundet en højere risiko for fin- og grovmotoriske udviklingsproblemer i behandlingsgruppen (15/427 versus 26/361, RR: 0,49; 95% KI: 0,26-0,91), men dette studie var ikke blindet, og for 27% af børnene kunne der ikke foretages followup [26].

Risikoen for abruptio placentae er diskuteret i flere større studier. Der er dog ikke fundet sikker evidens for en øget risiko. I en metaanalyse fra 2013 fandt man ingen sammenhæng mellem abruptio placentae og behandling med lavdosisacetylsalicylsyre (RR: 0,55; 95% KI: 0,21-1,47) [14].

Ved forhøjet risiko for ulcus/gastritis kan det overvejes samtidig at behandle profylaktisk med protonpumpehæmmer.

Der er ikke fundet kontraindikationer for behandling fraset allergi for acetylsalicylsyre.

DOSIS

I samtlige studier blev der brugt acetylsalicylsyredoser på 50-150 mg, og flere studier blev der ingen sammenhæng påvist mellem disse doser og behandlingseffekt [8-10]. I de nationale guidelines i Danmark er der siden 2012 anbefalet 75 mg acetylsalicylsyre til behandling af højrisikogravide fra uge 12, hvilket er samstemmende med guidelinene fra National Institute for Health and Care Excellence fra 2012. Anbefalingen baseres på en subgruppeanalyse af otte studier, hvor man fandt større risikoreduktion for udvikling af præeklampsi (RR: 0,65; 95% KI: 0,51-0,83) ved behandling med 75 mg acetylsalicylsyre dagligt end ved behandling med hhv. 60 mg og 100 mg acetylsalicylsyre [27, 28]. I et nyere studie fra 2014 anbefales imidlertid > 80 mg acetylsalicylsyre dagligt pga. større risikoreduktion hos kvinder, der blev behandlet med dosis > 80 mg, end hos kvinder, der blev behandlet med < 80 mg [28], hvilket afspejles i Region Sjællands og Region Hovedstadens anbefaling på 100 mg acetylsalicylsyre dagligt [29].

KONKLUSION

Der er stærk evidens for, at behandling med lavdosisacetylsalicylsyre tidligt i graviditeten hos kvinder

med høj risiko for udvikling af præeklampsi reducerer risikoen for udvikling af især tidlig svær præeklampsi, væksthæmning af fosteret, præterm fødsel og perinatal død. I øjeblikket afventes resultaterne fra ASPRE-studiet. I dette multicenterstudie screenes over 33.000 kvinder i GA 11-13 uger for risikoen for udvikling af præeklampsi. Resultaterne fra dette studie forventes at blive publiceret ultimo 2016 og vil muligvis give anledning til justeringer af den givne rekommandation [30].

Ved behandling med acetylsalicylsyre tidligt i graviditeten er der ikke påvist nogen øget risiko for abort eller malformationer.

Acetylsalicylsyre 100 mg dagligt (til natten) anbefales fra GA 8-12 uger og senest GA 16 uger til kvinder med høj risiko for udvikling af præeklampsi, da det forebygger udvikling af svær præeklampsi, væksthæmning af fosteret, præterm fødsel og perinatal død. Formentlig har højrisikogravide fordel af behandling med acetylsalicylsyre allerede fra opdaget graviditet, og da der ikke er fundet øget risiko for abort, kan dette blive en mulig fremtidig anbefaling.

Tidlig behandlingsstart er afgørende for effekten, da påbegyndelse af behandling efter GA 16 uger er nytteløs. Det er derfor vigtigt, at alment praktiserende læger planlægger påbegyndelse af behandling allerede ved første lægebesøg, da kvinden oftest først ses af en obstetriker efter GA 16 uger.

Korrespondance: Line Vedel Käehne. E-mail: Line_gd@hotmail.com

Antaget: 15. november 2016

Interessekonflikter: ingen.