Behandling med statiner medfører en øget risiko for udvikling af type 2-diabetes

Behandling med statiner af patienter, der har øget risiko for hjerte-kar-sygdom, er vigtig, sikker og effektiv. Der skelnes mellem primær og sekundær forebyggelse. Sekundær forebyggelse er rettet mod højrisikopatienter, som er patienter med diabetes og/eller erkendt kardiovaskulær sygdom (CVD), hvor risikoen for død er mindst 20% inden for en tiårsperiode uden forebyggende behandling [1]. Statiner har gentagne gange vist sig at nedsætte risikoen for kardiovaskulære tilfælde af størrelsesordenen 21% pr. 1 mmol/l reduktion i koncentrationen af lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) hos både højrisikopatienter med diagnosticeret CVD og patienter uden diagnosticeret CVD [2]. Det anbefales derfor af Cholesterol Treatment Trialist Collaboration (CTTC), at statiner også overvejes i primært forebyggelsesøjemed [2]. Ved udgangen af 2011 var der registreret 306.600 personer med diabetes i Diabetesregisteret.

GIVER STATINER DIABETES?

Statiner er sikre at bruge og giver ikke øget risiko for cancer eller død af anden årsag [2]. Således opvejes den lave risiko for myopati (incidens: 0,5 pr. 1.000 over fem år) og rabdomyolyse (incidens: 0,1 pr. 1.000 over fem år) af den reducerede risiko for kardiovaskulære tilfælde (21% pr. 1 mmol/l reduktion i LDL-C) [2].

Det første studie, hvis resultater tydede på en sammenhæng mellem statinbehandling og diabetes, var West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) [3] fra 1995. Man påviste en beskyttende effekt af pravastatin over for nyudvikling af type 2-diabetes (new-onset-type 2-diabetes (NOD)).

I WOSCOPS blev midaldrende mænd uden CVD med moderat hyperkolesterolæmi randomiseret til enten 40 mg pravastatin eller placebo over en periode på fem år. I tilgift til den beskyttende effekt over for NOD (oddsratio (OR): 0,79) sås en relativ risiko-

reduktion for kardiovaskulære tilfælde på 31% [4].

JUPITER-studiet anses for at være udløseren af debatten om statiner og diabetes [5]. Tilsyneladende raske deltagere uden diabetes eller CVD blev randomiseret til enten rosuvastatin 20 mg eller placebo. Der var dog en overvægt af deltagere med metabolisk syndrom (41%), body mass index (BMI) over gennemsnittet og præhypertension. OR for NOD var 1,26, mens hazard ratio (HR) for det primære endepunkt var 0,56 (myokardieinfarkt, slagtilfælde, arteriel revaskularisering, ustabil angina pectoris og død af kardiovaskulær årsag) [6]. Hos deltagere uden risikofaktorer sås der ingen øget risiko for diabetes, som forekom hos 0,4% i begge grupper. Hos deltagere med én eller flere risikofaktorer forekom DMT2 hos 4,49% i rosuvastatingruppen og hos 3,54% i placebogruppen [7].

Senest er der publiceret flere metaanalyser, hvor man har dokumenteret en øget risiko for NOD på 9% hos patienter, der var i behandling med statiner [8, 9]. Forskellige årsagssammenhænge er foreslået. Eksempelvis lever statinbehandlede patienter længere end placebobehandlede patienter og kan derfor nå at udvikle en diabetes. Desuden vil en hyppigere frekvens af blodprøver afsløre en diabetes tidligere end ellers [5]. Preiss et al kunne i deres metaanalyse [10] fra 2011 vise en forskel på middel- og højdosisstatinbehandling med hensyn til risikoen for NOD. Sammenhængen blev undersøgt ud fra fem studier; TNT [11], IDEAL [12], SEARCH [13], PROVE IT-TIMI 22 [14] og A to Z [15] med i alt 32.752 deltagere, der ikke havde diabetes ved studiestart. Preiss et al fandt en øget risiko for NOD i størrelsesordenen én ekstra NOD i højdosisgruppen for hver 498 patientår sammenlignet med moderatdosisgruppen. Til gengæld oplevede højdosisgruppen ét kardiovaskulært tilfælde færre pr. 155 patientår.

I Colbert et al’s review [9] fra 2012 har man medtaget seks metaanalyser omhandlende statiner og risikoen for NOD (Tabel 1).

I Sattar et al’s metaanalyse fra 2010 [8] med 13 statinstudier inkluderede man de samme studier som i Coleman et al‘s metaanalyse fra 2008 [16] og Rajpathak et al‘s metaanalyse fra 2009 [17]. Metaanalysen omfattede studier fra perioden 1994-2009 med mere end 1.000 deltagere og af mindst ét års varighed. De inkluderede studier og OR er vist i Figur 1. Sattar et al fandt en øget risiko for NOD med OR 1,09, svarende til at 255 patienter skulle behandles i fire år for hvert ekstra tilfælde af NOD. Fordelen ved statinbehandling oversteg risikoen for NOD i forholdet 9:1, dvs. at ni kardiovaskulære tilfælde kunne undgås for hver NOD. Eneste risikofaktor for NOD, som Sattar et al fandt, var alder.

Mills et al udgav i 2010 den til dato største metaanalyse [18] over statiner, virkning og bivirkninger, herunder risikoen for NOD. I analysen indgik 76 randomiserede kliniske forsøg med 170.255 deltagere.

I 17 forsøg (111.003 deltagere) kunne der indsamles data om risikoen for NOD. Mills et al fandt en reduktion i død af alle årsager på 10%, hvilket svarer til et fald i RR på 1,1% pr. 10% reduktion af LDL-C. Risikoen for at dø af CVD faldt med 19%, der svarer til et fald i RR på 5,6% pr. 10% fald i LDL-C. Resultaterne stemmer overens med CTTC’s resultater. Mills et al fandt den samme OR for NOD som Sattar et al: 1,09.

I januar 2012 publiceredes resultater fra [19], der omhandler 161.808 kvinder, fulgt i 12 år, svarende til mere end en mio. patientår. HR for NOD blev fundet at være 1,48, men studiet var ikke et randomiseret, kontrolleret statinstudie.

ER DER FORSKEL PÅ STATINER?

Statiner kan påvirke insulinsekretionen og insulinsensitiviteten på forskellig vis. En mulig faktor kunne være deres forskellige vandopløselighed. Pravastatin er hydrofilt, rosuvastatin lidt mindre hydrofilt, mens simvastatin og atorvastatin er lipofile molekyler. De virker på samme måde ved at hæmme det hastighedsbestemmende enzym i kolesterolsyntesen, 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA)-reduktasen.

WOSCOPS, LIPID og GISSI PREV skilte sig i Sattar et al’s analyse ud ved en OR < 1 for NOD. Alle tre studier var pravastatinstudier, og nogle ikkekliniske forsøg har da også vist en beskyttende effekt af pravastatin over for NOD [20, 21].

Det er dog ikke entydigt, om pravastatin beskytter mod diabetes. PROSPER [22] og MEGA [23] er også pravastatinstudier, men har i Sattar et al‘s metaanalyse ikke kunnet vise samme beskyttende effekt over for NOD som i f.eks. WOSCOPS. Risikofaktorer for NOD i WOSCOPS blev fundet at være BMI, triglyceridniveau og glukoseniveau i gråzoneområdet [4]. LIPID-studiet [24] viste ligeledes en beskyttende effekt over for NOD med en OR på 0,91. Deltagerne var overvejende mænd (83%), der var diagnosticeret med iskæmisk hjertesygdom. PROSPER adskiller sig fra f.eks. WOSCOPS ved, at populationsgruppen bestod af væsentligt ældre patienter (70-82 år) med diagnosticeret eller høj risiko for CVD. Det primære endepunkt: koronar død, nonfatalt myokardieinfarkt og fatal samt ikkefatal apopleksi blev mindsket med 15%.

Statinerne påvirker betacellernes sekretion af insulin forskelligt. Dette kan ske på flere niveauer i signalvejen: Glukose optages i betacellen via glut 2. Glukokinasen fosforyleres og begynder omsætningen af den intracellulære glukose, der leder til lukning af adenosintrifosfatafhængige K-kanaler. Betacellen depolariseres, herved sker der influks af Ca2+ via L-type Ca2+-kanaler, der leder til eksocytose af de insulinholdige granulae. Simvastatin, der er lipofilt, har f.eks. vist sig at hæmme L-type Ca2+-kanaler i rotters betaceller, hvor det hydrofile pravastatin ikke havde denne effekt [20]. Desuden hæmmer statiner syntesen af koenzym Q10, som mitokondrierne bruger til produktion af adenosintrifosfat, hvilket resulterer i nedsat insulinsekretion [21].

Statininduceret hæmning af HMG-CoA medfører opregulering af LDL-receptorer og dermed øget intracellulært plasmaderiveret LDL-C, som dels hæmmer glukokinasen, dels medfører øget intracellulær inflammation, som kan lede til apoptose af betacellen [21].

Insulinsensitiviteten kan påvirkes forskelligt, bl.a. indirekte via påvirkning af hormonet adiponectin, som spiller en positiv rolle i blodsukkerreguleringen og nedbrydningen af fedtsyrer. Koh et al

undersøgte de forskellige metaboliske effekter af rosuvastatin og pravastatin hos 54 deltagere med hyperkolesterolæmi. Deltagerne fik placebo, rosuvastatin 10 mg eller pravastatin 40 mg. Pravastatin øgede signifikant adiponectinniveauet, forbedrede insulinsensitiviteten og mindskede niveauet af glykeret

hæmoglobin, hvor rosuvastatin havde den modsatte effekt [25]. Koh et al undersøgte desuden de metaboliske effekter af atorvastatin og fandt dosisafhængigt faldende totalt- og LDL-C, men også signifikant øgning af niveauet af glykeret hæmoglobin og fasteinsulin [26].

HVILKE RISIKOFAKTORER KENDES FOR

NEW-ONSET-DIABETES VED STATINBEHANDLING?

Waters et al foreslår, at risikoen for NOD skal findes i populationsgruppens samlede risiko for NOD – beregnet ud fra antallet af risikofaktorer. Waters et al

undersøgte de forskellige risikofaktorer for NOD ud fra studierne TNT, IDEAL og SPARCL [27]. De fandt en let øget risiko for NOD ved højdosisatorvastatin

80 mg og 3-4 riskofaktorer for NOD sammenlignet med 10 mg atorvastatin (TNT), 20 mg simvastatin (IDEAL) og placebo (SPARCL). Patienterne havde alle diagnosticeret CVD. Risikofaktorerne for NOD blev fundet at være forhøjet fasteblodsukker (> 5,6 mmol/l), BMI > 30 kg/m2, forhøjet triglycerid > 1,7 mmol/l og hypertension. Risikoen for kardiovaskulære tilfælde faldt signifikant i alle statingrupperne, også i dem med 3-4 risikofakterer for NOD.

I Ridker et al-analysen af JUPITER-studiet [7] fandt man ligeledes, at de kardiovaskulære fordele ved statinbehandling oversteg risikoen for NOD selv for deltagere med høj risiko for diabetes. Som risikofaktorer blev angivet metabolisk syndrom, forhøjet fasteblodsukker, BMI > 30 og glykeret hæmoglobin-niveau > 6%.

Patienter uden risikofaktorer for diabetes havde ikke øget risiko for NOD trods statinbehandling. Hos patienter med risikofaktorer sås en reduktion i de primære endepunkter (myokardieinfarkt, slagtilfælde, arteriel revaskularisering, ustabil angina pectoris og død af kardiovaskulær årsag) på 39% og en øget risiko for NOD på 28%.

DISKUSSION

Behandlingen med statiner er sikker, effektiv og billig. I højrisikogruppen (femårsrisiko for et større vaskulært tilfælde på > 20-< 30%) vil number needed to treat (NNT) således være 22 over fem år ved sænkning af LDL-C med 1 mmol/l. Selv i de laveste risikogrupper på < 5% og > 5-< 10% er NNT henholdsvis 167 og 67 pr. 1 mmol/l LDL-C reduceres. CTTC anslår, at fordelen ved statinbehandling overstiger en øget risiko for kardiovaskulære tilfælde ved en eventuel NOD med mere end en faktor 50 [2]. CTTC foreslår desuden, at man også overvejer behandling hos personer med lavere risiko for kardiovaskulære tilfælde. At sænke behandlingstærsklen kræver imidlertid resurser til screening for vaskulær risiko, f.eks. har 83% af engelske mænd over 50 år en tiårsrisiko på

> 10% for CVD. Det er derfor blevet foreslået, at alder bruges som eneste indikator for påbegyndelse af behandling [28].

Som diskuteret i Ugeskrift for Læger [29] er der ved primær forebyggelse en balancegang mellem på den ene side sygeliggørelse og bivirkninger, på den anden side en risikoreduktion af noget, som kan have store konsekvenser, det kardiovaskulære tilfælde. Prismæssigt er f.eks. simvastatin billigere end vitaminpiller, så et økonomisk argument for ikke at behandle er det svært at få øje på – nogle vil måske sige: »Har vi råd til at lade være?« Det synes derfor at være en samfundsmæssig sundhedsinvestering, der er værd at overveje. Som Sattar et al nævner, kan den let øgede hyppighed af NOD ved statinbehandling skyldes, at der hyppigere bliver målt blodsukker, og at statinbehandlede patienter lever længere end ikke behandlede og derfor kan nå at udvikle en diabetes.

Alternativt kan man ud fra patientens profil informere om risikoen uden statintilskud, og hvad der kan gøres livsstilsmæssigt og medikamentelt for at sænke denne risiko. Man giver hermed patienten mulighed for selv at vælge, hvor meget vedkommende vil gøre ud af sin risikoreduktion. Man skal desuden huske også at holde fokus på, at højrisikopatienterne når deres behandlingsmål med hensyn til LDL-C, hvor målet nu er LDL-C < 1,8 mmol/l.

Korrespondance: Anette Bratt Solis, Tølløsevej 22, 4340 Tølløse.

E-mail: brattanette@hotmail.com

Antaget: 25. april 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 29. juli 2013

Interessekonflikter: