Behandling og diagnostik af tuberkulose: fremad med små skridt

Der er beskæmmende få nyheder at berette, i hvert fald af den slags, som har praktisk relevans og konsekvens for behandlingen af en tuberkulose (tb)-patient i dag og i morgen. Som beskrevet i andre dele af dette særnummer er behovet for nye antituberkuløse stoffer stort, særligt pga. en alarmerende global stigning i behandlingsresistente tuberkulosetilfælde - både multidrug-resistant (MDR) og extensively drug-resistant (XDR) Mycobacterium tuberculosis -stammer. Den globale hiv-epidemi er en del af forklaringen på, at situationen er blevet så alvorlig, som den er. Det bliver tiltagende klart, at den eneste vej frem er at behandle alle hiv-positive tb-patienter med både effektiv antituberkuløs behandling og anti-hiv-behandling så hurtigt som muligt, efter at diagnosen er stillet. Det er imidlertid lige så klart, at det er en udfordring på mange niveauer, og et af problemerne er interaktion med nøglestoffet i tb-behandling: rifampicin.

DEN HJEMLIGE SITUATION

I 2010 udkom en ny version af de nationale rekommandationer for tuberkulosebehandling [1], som lagde sig tæt op ad de internationale anbefalinger vedrørende behandlingslængder og sammensætning af behandlingen [2]. En standard tb-behandling består således af to måneders initial fase med fire stoffer: rifampicin, isoniazid, ethambutol og pyrazinamid, efterfulgt af en firemåneders kontinuationsfase med rifampicin og isoniazid. Det eneste »nye« stof, der kan anvendes og med nogen sikkerhed kan erstatte nogle af disse stoffer, er moxifloxacin. Moxifloxacin har i to studier kunnet erstatte ethambutol eller isoniazid i initialfasen, men den endelige registrering med denne indikation afventer større fase III-studier [3, 4].

Hvis pyrazinamid ikke kan gives i initialfasen, eller der er bivirknings- eller resistensproblemer med rifampicin, er man fortsat nødt til at give patienterne forlænget behandling, typisk i ni måneder alt i alt. En anden mindre lempelse er, at myambutol er frigivet til brug hos børn. Den risiko for opticus neuritis, som man tidligere frygtede, har ved nærmere undersøgelse vist sig at være så sjælden, at det ikke retfærdiggør, at børn med normal nyrefunktion bliver forholdt dette stof - og dermed muligheden for at kunne gennemføre behandlingen på »kun« seks måneder [5]. Netop til små børn er langtidsbehandling med et fluorquinolon ikke et alternativ.

DEN RIGTIGE BEHANDLING FRA BEGYNDELSEN

Fokus på tidlig diagnostik af resistens er en del af strategien for at dæmme op for transmission af resistente M. tuberculosis -stammer. Hvis de første to måneders behandling sker med delvist eller helt uvirksomme stoffer, er det særdeles demotiverende for patienten, som i den periode tillige frembyder yderligere smitterisiko for omgivelserne. I WHO anslår man, at kun 7% af alle MDR-tilfælde i verden er anmeldt, og under 1% af behandles i henhold til kliniske retningslinjer. Da behandlingen af resistente M. tuberculosis -stammer - MDR eller XDR - både er dyr, bivirkningstung og til dels skal gives intravenøst, er det ikke en mulighed blot at indlede med »den brede behandling« i alle tilfælde for så senere at indskrænke til den smallest mulige behandling - således som arbejdsgangen kan være ved andre infektioner.

Vi har til dato i Danmark kun haft få tilfælde, hvor patienter var smittet med MDR-stammer, og endnu ingen, der var smittet med XDR-stammer [6, 7]. I modsætning til, hvad man ser i mange andre lande, har patienter, der var smittet med MDR-stammer, indtil nu haft en god prognose i Danmark, blandt andet pga. fri adgang til den påkrævede behandling [6, 7]. Det er imidlertid af stor betydning, at klinikere, der møder tb-patienter fra lande med M. tuberculosis -resistens-problemer såsom Østeuropa, Sydafrika og Mellemøsten, er opmærksomme på, at det er muligt at undersøge for genotypisk resistens i mikroskopi eller polymerasekædereaktionspositive ekspektorater - også selvom prøven endnu ikke er dyrkningspositiv [8].

I den internationale lungeforening, International Union Against Tuberculosis and Lung Diseases (IUATLD), og WHO støtter man, at hurtige, ikkedyrkningsbaserede test for resistens skal være tilgængelige decentralt i højendemiske lande [9]. De fleste af de tilgængelige metoder er dog fortsat relativt teknologitunge og afhængige af uddannet laboratoriepersonale. En ny opfindelse synes imidlertid at være uafhængig af disse krav: Med en fuldautomatiseret molekylær test, Xpert MTB/RIF, kan man med en total prøvehåndteringstid på kun to timer påvise, om en ekspektoratprøve indeholder M. tuberculosis -DNA, og om der er tegn på rifampicinresistens. Apparatet beskrives som særdeles brugervenligt (»kan håndteres af alle, der kan betjene en kaffemaskine«) og er afprøvet med succes på 1.730 patienter fra Sydafrika, Aserbajdsjan, Peru og Indien [10]. Patienten kan få svaret på prøven samme dag, og den rette behandling kan iværksættes fra dag 1. Ikke overraskende er prisen fortsat for høj, men det er vel til dels et spørgsmål om udbud og efterspørgsel - og sidstnævnte er i hvert fald stor.

Selvom vi kun har kendt hiv siden begyndelsen af 1980'erne, er der til dato registreret op mod 30 forskellige antiretrovirale stoffer og en pipeline med adskillige lovende komponenter i fase III-forsøg. Til sammenligning består den samlede liste af antibiotika, som er registreret til tb-behandling, af 10-15 droger, hvoraf de fleste er såkaldte andenlinjedroger med snævrere virknings/bivirkningsvindue. Da det tilsyneladende falder uden for medicinindustriens interesseområde at udvikle nye virksomme tb-aktive stoffer - eller screene de stofkomponenter, der allerede ligger på hylderne, blev The Global Alliance for TB Drug Development oprettet i 2000 [11]. Det er et nonprofitkonsortium, der består af en række af de mest betydende aktører i tb-verdenen og har det ene formål at støtte udvikling af nye, mere effektive anti-tb-midler. Konsortiet identificerer forskningslaboratorier, hvor man måtte have fundet interessante kandidater, faciliterer, at farmaceutiske virksomheder går ind i den videre udvikling, og bidrager med at planlægge kliniske studier. Målet er at finde en behandling, der er kortere end den nuværende, effektiv mod såvel resistente som følsomme M. tuberculosis -stammer, uden betydende interaktioner med antiretrovirale midler, har en god sikkerhedsprofil og er til at betale.

KENDTE STOFFER PÅ EN NY MÅDE

Rifampicin spiller en helt afgørende rolle som førstevalgspræparat. Selvom stoffet har et relativt snævert virknings-bivirknings-vindue, er der igangværende fase III-studier med rifampicin i en dosering på 15 mg/kg (mod en rekommanderet dosis på 10 mg/kg), idet man i dyrestudier har påvist, at en dosisøgn ing kan udnyttes til at forkorte behandlingstiden. Fluorquinoloner som moxifloxacin og gatifloxacin er de »nye« stoffer, der er nået længst i forhold til dokumenteret effekt i tb-behandlingen og afprøves for tiden sammen med rifampicin i fase III-kliniske forsøg.

NYE LÆGEMIDLER PÅ VEJ

Den samlede pipeline indeholder et stigende antal mulige drug targets [12] (Tabel 1 ), men ud over de kendte fluorquinoloner er kun to nye stofklasser indtil videre nået klinisk afprøvning på fase II-niveau: TMC 207: diarylquinolin, som hæmmer mykobakteriers adenosintrifosfatsyntase og to nitroimidazoloxazoler: PA-824 og OPC-67683 [12]. TMC 207 er blevet afprøvet i en randomiseret klinisk undersøgelse i Sydafrika til behandling af en gruppe patienter, der var smittet med MDR-stammer. Resultaterne var lovende, idet andelen af patienter, der havde clearet bakterierne fra lungerne efter to måneders behandling, var øget (48% mod 9% i placeboarmen), og TMC 207 afkortede den tid, det tog at opnå dyrkningsnegativitet [13]. Det er alt i alt et stof, der er knyttet store forhåbninger til også i behandlingen af ikkeresistente M. tuberculosis -stammer, hvor man håber, at det vil kunne bidrage til, at behandlingslængden kan afkortes. Der er også andre lovende kandidater på vej: oxazolidinoner, som linezolid tilhører, som har bred virkning på grampositive mikroorganismer, herunder mykobakterier. Linezolid og derivatet PNU-100480 afprøves p.t. i fase I-studier, men med opmærksomhed på de for linezolid velkendte langtidsbivirkninger. Ethambutolderivatet SQ-109 afprøves ligeledes i fase I-forsøg.

Der er mange, på forhånd ukendte forhindringer undervejs for et potentielt lægemiddel, før det når registreringsfasen og for alvor kan tages i brug. Det er et stort problem i den proces, at de fleste tb-patienter lever i lande med dårlige diagnostiske faciliteter, hvilket vanskeliggør kliniske forsøg. Det er således også en af missionerne for TB Global Alliance at udvikle egnede clinical trials sites i højendemiske lande.

Der er lang vej endnu, hvis vi skal nå målet: tb-eradikering i 2050, men langt om længe er der mange kræfter, der trækker i den rigtige retning, og der er begyndende lovende resultater i sigte.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Åse Bengård Andersen , Infektionsmedicinsk Afdeling Q, Odense Universitetshospital, 5000 Odense C. E-mail: bengaard@dadlnet.dk

Antaget: 8. februar 2011

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formular er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk