Benzodiazepiner har fortsat en plads i moderne psykiatrisk behandling

De første benzodiazepiner (BZ) blev registreret som
lægemidler i 1960 i Danmark. Indikationerne er som dengang søvnbesvær, akut situationsbetinget angst og som akut behandling eller tillægsbehandling ved angsttilstande, psykoser, depression og mani [1]. Desuden bruges BZ ved alkoholabstinenstilstande, feberkramper og epilepsi og som præmedicin ved kirurgiske procedurer, som denne statusartikel ikke omhandler. I løbet af få år afløste BZ de tidligere anvendte mere toksiske stoffer som barbiturater, chloralhydrat og mebrobamat, men der udviklede sig hurtigt konsensus om, at der manglede dokumentation for effekten af længevarende behandling med BZ [1, 2]. Som ved de ældre anxiolytika sås desuden toleransudvikling, psykisk eller fysisk afhængighed samt abstinenssymptomer ved ophør og misbrug. Dette har medført en mangeårig international bekymring over det, der opfattedes som et relativt stort forbrug i befolkningen [1, 3]. Specielt efter fremkomsten af selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI) og serotonin- og noradrenalingenoptagelseshæmmere til behandling af angstlidelser har myndighederne gennemført en række tiltag med det formål at begrænse forbruget. Dette er bl.a. sket ved stramning af de officielle retningslinjer, hvori det understreges, at BZ kun bør bruges kortvarigt – dvs. 2-4 uger – samt ved at begrænse retten til at føre motorkøretøj for patienter, som er i BZ-behandling [1]. Dette er, som det fremgår af Figur 1 og [4], associeret til et betydeligt fald i forbruget. På den baggrund vil vi i denne artikel resumere og perspektivere den nuværende viden om BZ’s gavnlige og skadelige virkninger.

UDVIKLING I FORBRUG I DE SENERE ÅR

I 2016 var der i Danmark hhv.136.450 (2,4%) og 24.063 (0,4%) voksne, som indløste mindst én recept på et BZ-præparat ordineret enten som anxiolytikum eller hypnotikum (www.medstat.dk). Ifølge en analyse fra 2012 er kun en mindre del af disse receptindløsere i daglig behandling [4]. Andelen af voksne, som får ordineret BZ, stiger med alderen (Figur 2), men andelen er faldet i de seneste årtier i alle aldersgrupper (Figur 1 og Figur 2) i både primær- og sekundærsektoren og for samtlige præparattyper. Det er især ordinationer af de langtidsvirkende stoffer, f.eks. diazepam, som er reduceret, ligesom der bliver færre, som har et stort eller langvarigt forbrug [4]. BZ udgør fortsat hovedparten (95%) af samtlige solgte mængder (definerede døgndoser) anxiolytika, men under 10% af hypnotikasalget, hvor BZ-lignende stoffer (f.eks. zolpidem) og melatoninagonister nu er mere dominerende (hhv. 66% og 10% mod tidligere 50% og 0%) (Figur 1). Andelen af indbyggere (Figur 1A og Figur 2), som får ordineret BZ er lavere i Danmark end i andre vesteuropæiske lande [5-7], USA [8] og Canada [9]. I disse lande ligger prævalensen af BZ-brug på mellem 5% i USA [8] og 9% i Schweiz [6], og forbruget er ikke reduceret i samme omfang som i Danmark.

ANVENDELSE VED FORSKELLIGE TILSTANDE

Primære angstlidelser

Den primære behandling af angstlidelserne er kognitiv adfærdsterapi (KAT) [10], som i svære tilfælde kombineres med psykofarmakologisk behandling primært med antidepressiva. BZ ordineres især ved panikangst og generaliseret angst, men er også virksomme ved andre angsttilstande. De anbefales ikke som førstevalg, og if. de fleste vejledninger må eventuel behandling ikke strække sig over fire (og op til otte) uger pga. risikoen for toleransudvikling, abstinenssymptomer og kognitive bivirkninger. Imidlertid har de fleste angstlidelser en meget længere varighed, og effekten af KAT og antidepressiva er i en del tilfælde utilstrækkelig [11]. Selvom det anføres, at der mangler dokumentation for anxiolytisk effekt ved længerevarende behandling [12], viser de få langtidsstudier, der er lavet, faktisk ikke ophør af den anxiolytiske effekt [13, 14]. Der savnes således i høj grad en afvejning af størrelsesforholdet mellem antallet af de relativt få patienter, der udvikler et uhensigtsmæssigt forbrug, og antallet af patienter, som har en angstproblematik og har god hjælp af BZ.

Angst og søvnforstyrrelser
ved andre psykiske lidelser

Antipsykotiske farmaka er farmakologisk førstevalgsbehandling ved skizofreni og andre psykotiske lidelser, men BZ kan anvendes ved søvnforstyrrelser, angst og urotilstande – specielt ved akut psykose eller i en observationsperiode, hvor patienten ikke er tilstrækkeligt udredt og diagnosticeret [15]. Som ved primære angsttilstande er der dårlig dokumentation for effekt på længere sigt, men det er almindelig accepteret, at de kan bruges ved skizotypiske sindslidelser som supplement til behandling med antipsykotika, især hvor der foreligger angst, uro og spænding, evt. akatisi. BZ er især effektive ved katatone symptomer.

Angst er meget hyppigt et problem ved bipolar lidelse og unipolar depression og for begge lidelser
forbundet med en dårligere prognose og øget risiko
for selvmord [16]. Trods dette er langtidsbrug af BZ ikke særlig godt undersøgt, men hyppigt anvendt. Clona-zepam er virksomt ved mani som adjuverende behandling [17]. Ved depression forekommer angst og søvnløshed også meget hyppigt, særligt i starten af behandlingen. Principielt kan sederende antidepressiva vælges – og gives til natten, men i mange tilfælde vil en mere hensigtsmæssig tilgang være at supplere den antidepressive behandling med BZ f.eks. i de første par uger, indtil depressionen er i bedring [18].

Søvnforstyrrelser

Som ved angstindikationen advares mod brug af BZ, og hvis det anvendes, bør det kun være i kort tid [1]. Imidlertid varer de fleste søvnlidelser i længere tid [19], psykoterapi virker ikke på alle, og resultaterne af de få studier, der rent faktisk har fulgt patienterne i længere tid, tyder på en varig effekt (se f.eks. [20]).

FARMAKOLOGISKE ALTERNATIVER
TIL BENZODIAZEPINER

Pga. de nævnte restriktioner på BZ-ordinationerne er læger begyndt at anvende en række andre præparater, som imidlertid også medfører potentielle problemer. F.eks. er forbruget af lavdosis quetiapin vokset betydeligt. Dette stof, som er et sederende antipsykotikum, medfører imidlertid metaboliske bivirkninger, vægtøgning og risiko for hjertepåvirkning og irreversible neurologiske bivirkninger [15]. Antihistaminer anvendes i begrænset omfang også mod angst og insomni, men disse har også mange bivirkninger og toleransudvikling. En anden mulighed, som er opstået for få år siden, er stoffet pregabalin, som er registreret til anvendelse mod generaliseret angst, men som også bruges på bred indikation. Dette stof kan til nogle patienter bruges som alternativ til BZ, men har også bivirkninger som svimmelhed og dagsedation og har ligeledes et misbrugspotentiale [21]. Karakteristisk foreligger der ikke head to head-studier over for BZ-behandling af langtidseffekt . Som tidligere nævnt har BZ-lignende stoffer efterhånden fortrængt brugen af BZ som hypnotika [4], og i stigende grad forsøges der med melatonin, som dog har begrænset klinisk effekt [22].

RISICI VED BENZODIAZEPINER

Brug af BZ er i psykiatriske patientpopulationer og i almindelighed [23] (Tabel 1) forbundet med en øget dødelighed. Sammenhængen ses for død af alle og specifikke årsager som f.eks. hjerte-kar- og nyresygdomme, diabetes og cancer ([24, 25] og Tabel 1). Men de foreliggende studier har flere begrænsninger, og det kan diskuteres, om sammenhængen er kausal eller skyldes selektion. Således ses overdødelighed også for årsager uden plausibel biologisk mekanisme f.eks. nyresygdomme og især ved behandling i månederne umiddelbart før dødsfaldet [24]. Det tyder på, at resultaterne afspejler, at der ikke er taget hensyn til konfounding fra de komorbide sygdomme og tilstande, som er årsag til behandling med BZ, såsom insomni, depression og angst, der også er forbundet med øget mortalitet [16].

BZ er i flere observationelle studier også fundet at være forbundet med øget risiko for motortrafik- og faldulykker samt med reduceret kognitiv funktion, demens og cancer ([25-29] og Tabel 1). For trafik- og faldulykker har sammenhængen været relativ konsistent og er sat i forbindelse med den sederende effekt af BZ. Men selv hvis sammenhængen er kausal, vil man kun forebygge få trafikulykker ved at reducere forbruget af BZ, fordi ulykkesrisikoen modsat faldulykker er lille blandt de ældre, som er den gruppe, der mest anvender BZ.

Sammenhængene med demens, kognitiv reduktion og cancer har været mere inkonsistente (Tabel 1). Evidensen bygger fortrinsvis på case-kontrol-studier, som også er begrænset af problemer med informationsbias og konfounding. Så det er vanskeligt at vurdere, om det er BZ eller den tilstand, som behandles, der bidrager til de nævnte sammenhænge. Yderligere er en række andre lægemidler, som også anvendes til behandling af angst, søvnproblemer og depression (f.eks. zolpidem, melatonin, tricykliske antidepressiva og SSRI), ligeledes associeret med en øget risiko for et
eller flere af ovenstående helbredsudfald [28].

KONKLUSION

Der er enighed om, at BZ-behandling udviser gunstige effekter på kort sigt ved en række lidelser, samt at der hos nogle patienter udvikles tolerans og abstinenssymptomer ved ophør. Den almindelige anbefaling af KAT og behandling med antidepressiva som førstevalg ved angstlidelser synes også at være velbegrundet. Derimod er antagelsen, at længerevarende behandling hos alle patienter er uhensigtsmæssig og forbundet med ophør af effekt, udokumenteret, ligesom det ofte fremførte argument om stoffernes farlighed hviler på studier med betydelige begrænsninger, især konfounding fra de komorbide symptomer og sygdomme.

Det forhold, at man med held kan udtrappe nogle patienter af BZ-behandling, indikerer ikke, at alle ville have gavn af en sådan udtrapning. Myndighedernes restriktioner har bl.a. manifesteret sig i, at f.eks. 0,5 mg alprazolam dagligt mod angst ikke er foreneligt med det at have kørekort – hvorimod 5 mg clonazepam mod epilepsi ikke er hindring for dette [1]. De seneste opgørelser viser, at mindre end én ud af hundrede voksne i Danmark har et årsforbrug, som er større end svarende til døgndosis [4]. Langt de fleste patienter må således antages at anvende disse stoffer hensigtsmæssigt. Hertil kommer, at udbuddet af relevante veldokumenterede psykoterapeutiske tilbud til patienter med angst og søvnforstyrrelser i Danmark er meget sparsomt. Restriktioner og kontrol har i Danmark været meget
effektive i reduktion af forbruget af BZ. Man kunne sandsynligvis nedbringe BZ-forbruget yderligere ved at udfolde og finansiere de effektive psykoterapeutiske behandlinger langt mere generøst, end det er tilfældet i dag. Dog vil der være en del patienter, hvis angst kun kan lindres af BZ over længere tid. Det kræver så ikke blot formaninger, men en ordentlig afvejet individuelt tilpasset rådgivning af patienten [30].

Korrespondance: Martin Balslev Jørgensen.
E-mail: martin.balslev.joergensen@regionh.dk

Antaget: 13. juli 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 4. september 2017

Interessekonflikter: