Beskytter 5-aminosalicylsyre mod cancer coli ved colitis ulcerosa?

Det har gennem mange år været kendt, at cancer coli forekommer hyppigere hos patienter med colitis ulcerosa end hos personer uden denne tarmsygdom. Cancer coli er en frygtet og livstruende lidelse, og det ville naturligvis være betydningsfuldt, hvis det var muligt at reducere risikoen for at få denne neoplasi. Nu har Velayos et al i en metaanalyse i The American Journal of Gastroenterology vist, at indtagelse af 5-aminosalicylsyre (ASA) er statistisk signifikant relateret til en reduceret risiko for udvikling af cancer coli [1]. I en leder samme sted konkluderes det, at eftersom der ikke kan forventes nye undersøgelser, som mere sikkert kan be- eller afkræfte denne effekt, kan vi allerede nu fortælle patienter med colitis ulcerosa, at »en 5-ASA om dagen holder canceren væk« [2].

Formålet med denne statusartikel er at se nærmere på holdbarheden af denne påstand.

Neoplasiudvikling ved colitis ulcerosa

Den grundlæggende teori bag udviklingen af cancer coli ved colitis ulcerosa er, at den kroniske inflammation inducerer dannelse af onkogener, som videre inducerer udviklingen af en neoplasi (Figur 1 ). 5-ASA har en dokumenteret effekt som inflammationshæmmer ved colitis ulcerosa, og det er derfor ikke uforståeligt, hvis antiinflammatorisk behandling - blandt andet med 5-ASA - ville reducere cancerrisikoen. Man går dog længere i konklusionen, idet man på baggrund af in vitro-forsøg, hvori man har vist, at 5-ASA øger apoptosen, nedsætter celledelingshastigheden og inaktiverer frie radikaler, mener at kunne konkludere, at 5-ASA har en primær kemopræventiv effekt [2]. En sådan konklusion vil indebære, at hvis diagnosen colitis ulcerosa er stillet, bør patienten livslangt (eller i hvert fald indtil han eller hun er kolektomeret) tage 5-ASA, også selv om sygdommen er i ro, hvad enten dette skyldes en spontan bedring af tilstanden, eller en behandling med andet (f.eks. azathioprin, methotrexat og/eller rygning), som ikke har denne påståede kemopræventive effekt.

Metaanalysen

Analysen bygger på case-kontrol- og kohorteundersøgelser. Velayos et al [1] fandt efter en grundig litteratursøgning 180 publikationer vedrørende 5-ASA og kolorektal cancer. Efter gennemgang og eksklusion baserer de deres endelige analyse på ni studier (tre kohorte- og seks case-kontrol-undersøgelser) med i alt 1.932 patienter inklusive 334 med cancer coli. Konklusionen på analysen er, at indtagelse af 5-ASA beskytter mod udvikling af cancer coli (odds-ratio (OR) 0,51; 95% konfidensinterval 0,38-0,69). Ud af de ni undersøgelser, som indgår i metaanalysen, er der fem, hvor resultaterne tyder på en beskyttende effekt af 5-ASA (Tabel 1 ).

Moody et al [3] opgjorde en tiårskohorte af patienter, som i perioden 1972-1981 fik stillet diagnosen colitis ulcerosa. I alt ti patienter fik cancer coli i observationsperioden. Det drejede sig om fem ud af 152 (3%), som tog salazopyrin, og fem ud af 16 (31%), som ikke tog salazopyrin. Denne forskel var statistisk signifikant. I undersøgelsen er der ikke undersøgt for konfounding, og materialet er meget lille.

Pinczowski et al [4] fandt i deres database, der indeholdt 3.112 patienter med colitis ulcerosa, 102, som havde fået cancer. Der blev fundet 196 alders- og kønsmatchede kontrolpatienter i databasen, og ud fra hospitalsjournalerne kunne det konstateres, at behandling med salazopyrin tilsyneladende havde en beskyttende effekt mod udviklingen af coloncancer (relativ risiko (RR) = 0,38). Desuden var der en tendens til, at rygning (RR = 0,15) og høj sygdomsaktivitet (RR = 0,80) også beskyttede mod cancer. Rygning kan mindske sygdomsaktiviteten ved colitis ulcerosa og dermed have en effekt, men det er en effekt på inflammationen og ikke en primær cancerprotektiv effekt. Det er heller ikke forståeligt, at høj sygdomsaktivitet skulle virke cancerbeskyttende, idet det er teorien, at netop inflammation disponerer for neoplasiudviklingen. Patienter med høj sygdomsaktivitet har dog formentlig en større tendens til at opsøge læge og dermed få sygdommen behandlet. Dette vil nedsætte inflammationen og hermed cancerrisikoen. Under alle omstændigheder viser disse tendenser, at der er forskel på sammensætningen af case- og kontrolgruppen, og den påviste nedsættelse af cancerrisiko kan derfor skyldes konfounding.

Eaden et al [5] fandt via diagnoseregistre på 19 hospitaler i England og Wales 102 patienter, der havde colitis ulcerosa og havde fået coloncancer. I en database over patienter med kronisk inflammatorisk tarmsygdom fandt de 102 alders- og kønsmatchede kontrolpatienter. Ud fra hospitalsjournalerne kunne de beregne, at følgende faktorer var signifikant korreleret med nedsat cancerrisiko: 5-ASA-indtagelse (OR = 0,25), systemisk steroidbehandling (OR = 0,26), koloskopi (OR = 0,22) og mere end to kontrolbesøg hos læge pr. år (OR = 0,10).

Også her er det vanskeligt at acceptere, at de påviste forskelle i OR skulle afspejle en primær cancerbeskyttende effekt af disse faktorer. Det er uforståeligt hvis systemisk steroidbehandling i sig selv skulle mindske risikoen for cancer, da denne behandling jo ofte gives til svært syge pankolitpatienter. Svær sygdomsaktivitet og pankolitis er jo netop faktorer, som har vist sig at være relateret til øget cancerrisiko. En forklaring kunne igen være, at de sygeste patienter opsøger læge, får behandlet sygdommen, og at det er den velbehandlede inflammation - eller kolektomi - som bevirker den nedsatte cancerrisiko. At det således er de mest kompliante patienter, som har mindsket cancerrisiko ville også kunne forklare, hvorfor koloskopier og lægebesøg tilsyneladende skulle have en cancerprotektiv effekt. Igen må man konkludere, at disse forskelle viser, at der er systematiske forskelle i gruppen af cases og gruppen af kontrolpersoner, og at den viste sammenhæng mellem 5-ASA-indtagelse og reduktion i cancerrisiko derfor kan skyldes konfounding.

Hverken Rubin et al's [6] eller van Staa et al's [7] arbejder er på nuværende tidspunkt publiceret som artikler, så det er for tidligt at forholde sig til dem.

På kongressen Digestive Disease Week i Chicago i maj 2005 blev der fremlagt yderligere to case-kontrol-undersøgelser om 5-ASA og beskyttelse mod cancer coli. I den ene undersøgelse [8] blev der inkluderet 364 cancer coli-patienter med inflammatorisk tarmsygdom og en kontrolgruppe på 1.172 patienter uden cancer. Denne undersøgelse er således næsten lige så stor som alle de øvrige undersøgelser tilsammen. I denne undersøgelse fandt man, at andelen af 5-ASA-brugere i grupp en, som fik cancer var 43,1% mod 43,9% i gruppen, som ikke fik cancer, svarende til en OR på 1,0. I den anden undersøgelse [9] inkluderede man 52 patienter med kolorektal cancer og 122 matchede kontrolpersoner. Man fandt her en OR på 1,13 for at der udvikledes cancer hos patienter, som indtog salazopyrin, og 1,22 hos patienter, som indtog 5-ASA. Disse OR var ikke statistisk signifikante, men viste dog en uventet negativ tendens vedrørende cancerprofylaktisk effekt af 5-ASA-produkterne.

Konklusion

Resultaterne af Valayos et al's metaanalyse indikerer, at der kan være en cancerprotektiv effekt af 5-ASA, men resultaterne kan skyldes konfounding, da case- og kontrolgrupperne er forskellige på betydende områder. En metaanalyse er et vigtigt redskab, når man skal opnå et samlet billede af evidensen af kliniske undersøgelser, men en metaanalyse er ikke stærkere end de undersøgelser, den bygger på. Randomiserede kontrollerede studier vil altid være at foretrække, men sådanne foreligger ikke i dette tilfælde og kommer formentligt aldrig. Case-kontrol-undersøgelser kan være fuldt ud tilfredsstillende, men case- og kontrolgrupperne skal være sammenlignelige, og konfounding bør i videst muligt omfang udelukkes. Hvis det er muligt må en megaanalyse, altså en enkelt stor undersøgelse, foretrækkes, da en sådan undersøgelse blandt andet ikke er så påvirkelig af publikationsbias. Den observerede sammenhæng mellem reduceret cancerrisiko og indtagelse af 5-ASA kan forklares ud fra medikamentets inflammationsdæmpende virkning, og det er derfor muligt, at der således ikke er behov for at postulere en direkte kemoprotektiv effekt af 5-ASA. Der er en større case-kontrol-undersøgelse på vej [8], og man bør afvente publikationen af denne, før det kan overvejes, om 5-ASA bør ordineres til colitis ulcerosa-patienter på indikationen: profylakse for cancer coli.

Jan Falborg Fallingborg, Medicinsk Gastroenterologisk Afdeling, Aalborg Sygehus, Århus Universitetshospital. E-mail: u19017@aas.nja.dk

Antaget: 14. november 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet