Betablokkere kan gavne patienter med KOL og hjertesygdom

Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er en af de hurtigst voksende sygdomme på verdensplan, og sygdommen er for nylig rykket op på en tredjeplads på WHO’s liste over hyppige dødsårsager [1]. Der er på verdensplan 64 millioner mennesker med KOL, og ca. 430.000 danskere skønnes at have sygdommen, heraf ca. 40.000 i svær grad [2, 3]. Tobaksrygning er den vigtigste risikofaktor for at få KOL, og patienter med sygdommen har derfor ofte samtidig erkendt eller
uerkendt hjertesygdom [4-8].

Basisbehandlingen af symptomatisk KOL er inhalerede langtidsvirkende beta-2-agonister (LABA) og langtidsvirkende antikolinergika (LAMA). På trods af sammenfald af risikofaktorer for både lunge- og hjertesygdom har man hos patienter med KOL traditionelt været tilbageholdende med ordination af betablokkere først og fremmest på grund af frygt for bronkokonstriktion. Hos patienter med hjertesygdom betragtes betablokkere i dag som standardbehandling.

Nyere forskning tyder imidlertid på, at betablokkere kan have gavnlige effekter ved KOL, og formålet med denne artikel er at gøre opmærksom på dette.

FOREKOMST AF HJERTESYGDOM VED KOL

Patienter med KOL har en større forekomst af hjertesygdom end baggrundsbefolkningen, hvilket er påvist i flere store befolkningsundersøgelser [4–6].

Patienter med KOL har fire gange større risiko for at få myokardieinfarkt end baggrundsbefolkningen [4, 5]. Det skyldes formentlig til dels den fælles risikofaktor tobaksrygning, men KOL anses også i sig selv for at være en selvstændig risikofaktor for koronarsygdom som følge af hypoxæmi, oxidativt stress og øget systemisk inflammation, som det ses hos mange patienter med KOL [9]. Der er endvidere øget aktivitet i det sympatiske nervesystem ved KOL, hvilket sammen med inhalerede beta-2-agonister kan medvirke til forhøjet hvilepuls og øget myokardialt iltbehov [10].

Venstresidigt hjertesvigt er en af de hyppigste kardiale dødsårsager blandt patienter med KOL [4]. Prævalensen af hjertesvigt varierer mellem diverse studier, men er påvist at være på 7-13% [4, 8]. Til sammenligning forekommer hjertesvigt hos 2-3% i baggrundsbefolkningen [11].

Hjertesvigt forværrer prognosen ved KOL [4], men symptomerne ved de to sygdomme kan være svære at adskille, hvilket kan medføre forsinket diagnosticering af uerkendt hjertesvigt hos patienter med KOL [8]. Begge sygdomme kan manifestere sig i form af anstrengelsesudløst åndenød, hoste og trykken for brystet.
Ved en objektiv undersøgelse kan man heller ikke altid skelne mellem de to hyppigt forekommende tilstande [8].

Foruden systolisk hjertesvigt er der hos patienter med KOL også høj forekomst af diastolisk dysfunktion af venstre ventrikel [7]. Undersøgelser tyder på, at hjertets kamre bliver mindre med stigende grad af KOL, og derved opstår der en form for hjertesvigt, som man ikke tidligere har været opmærksom på [12]. Cor pulmonale er en form for højresidigt hjertesvigt, som oftest ses ved svær KOL med hypoxæmi og skyldes forhøjet modstand i lungekredsløbet [12].

KOL disponerer til hjerterytmeforstyrrelser og pludselig død. Data fra Østerbroundersøgelsen har vist en næsten fordoblet risiko for atrieflimren ved KOL [13], og i et stort amerikansk kohortestudie fandt man fire gange øget risiko for atrieflimren og hele otte gange øget risiko for ventrikulær arytmi og hjertestop sammenlignet med personer uden KOL [4]. Inhalerede beta-2-agonister kan være medvirkende til den forøgede risiko for arrytmi dels via direkte virkning på kardiale beta-1-adrenoreceptorer, og dels via hypokaliæmi.

Ved disse almindeligt forekommende hjertesygdomme spiller betablokkere almindeligvis en rolle i behandlingen.

BRUG AF BETABLOKKERE VED KOL

Historisk har man været tilbageholdende med at ordinere betablokkere til patienter med KOL, idet de første betablokkere, som blev markedsført i 1970’erne, var nonselektive og kunne forårsage bronkokonstriktion. De nyere kardioselektive betablokkere som metoprolol, bisoprolol og atenolol anses imidlertid som værende sikre ved hos patienter med KOL, og i både danske og internationale kardiologiske guidelines anbefales betablokkerbehandling til patienter med samtidigt hjertesvigt og KOL [14, 15].

Der er imidlertid fortsat en vis tilbageholdenhed med betablokkerbehandling til patienter med KOL. Det viste to undersøgelser fra 2010 og 2014 fra henholds-
vis Norge og Italien, hvor signifikant færre af patienterne med KOL og hjertesvigt fik betablokkerbehandling sammenlignet med patienterne uden KOL (74%
vs. 84% og 69% vs. 92%) [16, 17].

Ved akut myokardieinfarkt forekommer der ligeledes underbehandling af patienter med KOL [18, 19], hvilket senest blev påvist i et stort studie fra Storbritannien fra 2013 af Quint et al [20]. Her blev kun 39% udskrevet til behandling med en betablokker, på trods af at behandlingen anbefales til alle med nyligt myokardieinfarkt. I en ældre britisk undersøgelse fra 2005 af lignende patienter var underbehandlingen med betablokkere endnu mere udtalt [18].

EFFEKTEN AF BETABLOKKERBEHANDLING
PÅ LUNGEFUNKTIONEN VED KOL

Der er lavet adskillige mindre undersøgelser af betablokkeres effekt på lungefunktionen ved KOL. I en Cochranemetaanalyse af Salpeter et al [21] analyserede man 22 randomiserede, blindede og placebokontrollerede studier med i alt 316 deltagere med KOL. Observationstiden var mellem to dage og 16 uger. Metaanalysen viste ingen signifikant ændring i forceret eksspiratorisk volumen i det første sekund (FEV1) eller i luftvejssymptomer ved behandling med kardioselektive betablokkere sammenlignet med placebo, heller ikke i subgruppeanalyser af patienter med svær KOL eller reversibel luftvejsobstruktion.

I en anden metaanalyse undersøgte Ni et al [22] effekten af hhv. nonselektive og kardioselektive betablokkere på lungefunktion og respons af inhaleret beta-2-agonist hos patienter med KOL. På baggrund af ni randomiserede, placebokontrollerede studier med i alt 131 deltagere og en observationstid fra en dag til fire måneder, fandt man, at nonselektive betablokkere var associeret med et signifikant og klinisk relevant fald i FEV1 på gennemsnitligt 140 ml samt nedsat respons
af inhaleret beta-2-agonist. Med kardioselektive betablokkere fandt man derimod ingen signifikant ændring i FEV1 eller beta-2-respons.

Der er således grund til at mene, at kardioselektive betablokkere er sikre at bruge ved KOL.

EFFEKTEN AF BETABLOKKERE PÅ FORLØBET AF KOL

Resultater af en række af observationelle studier tyder på, at brug af betablokkere ved KOL kan være associeret til en bedre prognose (Tabel 1). I studiet af Quint et al [20], blev næsten 1.100 patienter med KOL observeret i tre år efter indlæggelse med førstegangsmyokardieinfarkt. Efter justering for lungefunktion og kardiovaskulære risikofaktorer som alder, køn og rygestatus m.m. fandt man en signifikant reduceret mortalitet på 50% blandt de patienter, som havde KOL og fik betablokkerbehandling ved udskrivelsen.

I et skotsk studie af Short et al [23] med 6.000 patienter, der havde KOL og blev fulgt i almen praksis og i lungeambulatorier, var kun 14% i betablokkerbehandling. I dette studie havde patienter, som var i betablokkerbehandling, en signifikant bedre overlevelse og færre indlæggelseskrævende eksacerbationer end dem, som ikke fik betablokkere. I to øvrige studier har man også set på sammenhængen mellem betablokkerbrug og akutte eksacerbationer af KOL, hvor man i et studie fandt 30% og et andet 40% reduceret risiko for eksacerbation [24, 25]. Begge studier viste signifikant reduceret mortalitet ved betablokkerbehandling.

Betablokkeres effekt på prognosen under indlæggelse med eksacerbation af KOL er undersøgt i to amerikanske retrospektive studier. Det ene viste 61% reduceret mortalitet i betablokkergruppen [26]. I det andet studie, som omfattede 35.000 patienter med KOL og kardiovaskulær sygdom, var der ikke nogen signifikant association mellem mortalitet og brug af kardioselektive betablokkere [27]. Brugen af nonselektive betablokkere var derimod forbundet med øget mortalitet. I
et svensk registerstudie med 2.200 patienter, som fik hjemmeilt pga. svær KOL, var brugen af betablokkere forbundet med en øget dødelighed på 19% [28]. I dette studie blev der dog ikke skelnet mellem nonselektive og kardioselektive betablokkere.

I en metaanalyse fra 2014 analyserede man 15 observationelle studier med sammenlagt 122.000 patienter med KOL [29]. Observationstiderne var 1-7 år. Man konkluderede, at betablokkerbehandling var associeret med en signifikant reduceret mortalitet med en relativ risiko (RR) på 0,72. Der var endvidere en reduceret risiko for eksacerbation af KOL ved betablokkerbehandling (RR 0,63).

PATOFYSIOLOGISKE OVERVEJELSER

Årsagen til de mulige gavnlige effekter af betablokkere ved KOL er ikke klarlagt, men flere faktorer spiller
formentlig ind. Dels har patienter med KOL forøget
risiko for at få kardiovaskulære sygdomme, hvor betablokkerbehandling overordnet set har en mortalitetsreducerende effekt, dels sænker betablokkere hjertefrekvensen, og det er påvist, at høj hjertefrekvens er en prædiktor for øget mortalitet, samtidig med at patienter med KOL ofte har en særlig høj hvilepuls, som muligvis kan disponere til hjerterytmeforstyrrelser og pludselig død [10]. Betablokkere kan endvidere muligvis opregulere antallet af betareceptorer i luftvejene [30], hvilket måske kan bedre effekten af bronkodilaterende behandling og derved forklare den reducerede risiko for eksacerbationer ved betablokkerbehandling.

METODOLOGISKE OVERVEJELSER

I øjeblikket er vores viden om virkningen af betablokkere ved KOL baseret på observationelle, retrospektive og prospektive studier. Sådanne studier er påvirket af forskellige typer af fejlkilder, som kan påvirke tolkningen af resultaterne, herunder confounding by indication, dvs. at patienterne kan være enten raskere eller sygere, fordi de får eller kan tåle betablokkere; selektionsbias, hvor patienterne, som er udvalgt til at indgå
i studiet, kan være sygere eller raskere, end man ville forvente, og flere andre typer af fejlkilder, som kan gøre den samlede evidens usikker. Derudover er de fleste studier relativt små, hvilket gør resultaterne mindre generaliserbare.

På det foreliggende mangler der store kontrollerede studier, enten observationelle kohortestudier, hvor patienterne er systematisk undersøgt, eller dobbeltblindede randomiserede studier af effekten af betablokkere ved KOL.

KONKLUSION

KOL er hyppigt ledsaget af kardial komorbiditet i form af koronarsygdom, arrytmi og hjertesvigt. Hjertesvigt er en af de hyppigste dødsårsager ved KOL, men på trods af at behandling med kardioselektive betablokkere er sikker og veltålt ved KOL, tyder opgørelser på underbehandling med betablokkere blandt patienter med KOL.

Observationelle studier tyder på, at betablokkerbrug er forbundet med reduceret mortalitet hos patienter med KOL. Samtidig er der studier, der tyder på, at betablokkere kan reducere risikoen for eksacerbationer og muligvis også forbedre prognosen under indlæggelse med eksacerbation af KOL. Det kan bl.a. skyldes betablokkernes gavnlige effekt på erkendt eller uerkendt hjertesygdom, hvor betablokkere normalt er en veldokumenteret standardbehandling ved hjertesvigt, tidligere myokardieinfarkt og arytmi.

Samlet set kan man konkludere, at patienter med KOL i et vist omfang bliver underbehandlet med betablokkere, og at der formentlig er en overlevelsesgevinst ved brugen af disse.

Korrespondance: Daniel Bech Rasmussen.
E-mail: daniel.rasmussen@live.dk

Antaget: 3. juni 2015

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 14. september 2015

Interessekonflikter: