Betydningen af galdevejsskintigrafi hos neonatale med prolongeret ikterus

Biliær atresi er en sjælden, men meget alvorlig tilstand hos neonatale. Incidensen er ca. en pr. 10.000-15.000 nyfødte, svarende til at der i Danmark årligt fødes 4-6 børn, som perinatalt udvikler obliteration af de ekstrahepatiske galdegange.

Mistanken om galdevejsatresi opstår, når den neonatale ikterus persisterer ud over det tidspunkt, hvor den fysiologiske ikterus burde have fortaget sig, ved akolisk fæces, eller hvor det opdages, at barnet har konjugeret hyperbilirubinæmi (> 20% konjugeret bilirubin og/eller > 20 mikromol pr. l) [1].

Prognosen ved biliær atresi forringes væsentligt ved forsinket diagnostik og behandling pga. progredierende og irreversibel levercelleskade. Det er derfor af største betydning hurtigt at få belyst ætiologien til ethvert tilfælde af ikkefysiologisk ikterus hos spædbørn; Sundhedsstyrelsen anbefaler videre udredning af et fortsat ikterisk barn senest tre uger efter fødslen [1]. Andre årsager til persisterende ikterus behandles medicinsk/konservativt. Formålet med denne artikel er at pointere betydningen af galdevejsskintigrafi i forbindelse med udredningen af prolongeret neonatal ikterus.

Hvad er galdevejsskintigrafi?

Galdevejsskintigrafi er en funktionel billeddannende teknik, hvor man udnytter, at et isotopmærket, intravenøst indgivet bærermolekyle behandles som bilirubin i lever og galdeveje og udskilles næsten uomdannet. Derved muliggøres både kvantificering af hepatocytfunktionen og visuel vurdering af galdevejenes integritet ved en række patologiske tilstande, som bl.a. omfatter:

• persisterende neonatal ikterus (konjugeret hyperbilirubinæmi)

• galdeblæredysfunktion (akut og kronisk)

• galdevejsdyskinesi

• galdevejslækage og

• postoperativ vurdering efter levertransplantation og galdevejskirurgi.

Galdevejsskintigrafi er en dynamisk undersøgelse, hvor passagen af en bolus af et 99m Tc-mærket molekyle følges gennem leverparenkymet, de intrahepatiske og de ekstrahepatiske galdegange, indtil der ved optagelse med et gammakamera observeres sikker aktivitetsophobning i duodenum.

Den fysiologiske baggrund
for fremstilling af galdevejene

Bærermolekylet ved galdevejsskintigrafi er et iminodiacetyl (IDA)-derivat. Mebrofenin (tri-methyl-bromo-imino-diacetylat) er den mest anvendte tracer og foretrækkes, fordi den hepatiske ekstraktionsfraktion er tæt på 100%, og den renale udskillelse er lav, ca.1,5%, ved normal eller kun let nedsat leverfunktion. Selv ved høj S-bilirubinkoncentration displaceres mebrofenin ikke fra hepatocytten af bilirubin (ved S-bilirubin på ca. 300 mikromolær er ekstraktionsfraktionen af mebrofenin > 70%).

Traceren indgives intravenøst, samtidig med at billedoptagelsen starter. Det radioaktive lægemiddel transporteres albuminbundet i blodbanen og ekstraheres fra blodet i konkurrence med bilirubin ved aktiv transport ind i hepatocytten, hvorfra det secerneres næsten uomdannet til galdekapillæret, både ved aktiv transport og ved passiv diffusion, dersom hepatocytfunktionen er intakt eller kun let nedsat.

Ved længerevarende, ikkeaflastet galdevejsatresi aftager leverfunktionen. Ekstraktions-fraktionen reduceres, ekskretionen til galdekapillæret kompromitteres, og den renale udskillelse tiltager [2, 3].

Undersøgelsens kliniske relevans

Ved persisterende neonatal ikterus (mere end to uger ved mature børn), hvor det drejer sig om konjugeret hyperbilirubinæmi (Figur 1 ), rekvireres undersøgelsen mhp. afklaring af, om årsagen er intrahepatisk eller ekstrahepatisk kolestase i de tilfælde, hvor andre undersøgelser (biokemisk, ultralyd, evt. leverbiopsi) ikke muliggør denne differentiering. Ved ekstrahepatisk kolestase er det overordentligt vigtigt at diagnosticere de børn, der perinatalt får biliær atresi. I disse tilfælde er det af største betydning så hurtigt som muligt ad kirurgisk vej (portoenterostomi a.m Kasai) at få skabt afløb fra galdevejene til duodenum. På den måde kan der - på trods af varierende leverinsufficiens efter indgrebet - vindes tid og sikres, at barnets tilvækst og udvikling bliver maksimal, indtil det evt. bliver nødvendigt at tilbyde barnet en levertransplantation. Hvis barnet opereres inden tomånedersalderen, kan der etableres sufficient galdeflow i ca. 90% af tilfældene, mens der ved operation i tremånedersalderen kun er ca. 20% sandsynlighed for et vellykket resultat [2, 3].

Prævalensen af de forskellige ætiologier til længerevarende neonatal ikterus varierer i litteraturen. Nadel angiver, at 70-80% af de spædbørn, der undersøges for neonatal ikterus, enten har biliær atresi eller neonatal hepatit. Alpha-1-antitrypsin-mangel og Alagilles syndrom udgør tilsammen 10-15% [2].

I en stor gruppe på 210 patienter, der var henvist til galdevejsskintigrafi pga. vedvarende neonatal ikterus, har Howman-Giles opgjort, at den endelige diagnose hos 40% var biliær atresi, hos 44% neonatal hepatit (25% genetisk/metabolisk sygdom, 10% infektion og 9% idiopatisk sygdom) og Alagilles syndrom hos 6% [3]. De to hyppigste årsager til persisterende neonatal ikterus er således biliær atresi og neonatal hepatitis. Tilstanden kompliceres af, at det kan være umuligt klinisk og med sædvanlige biokemiske undersøgelser at skelne mellem intra- og ekstrahepatisk kolestase [2-4].

Parakliniske, billeddannende undersøgelser er derfor afgørende for at identificere ætiologien. Ultralydundersøgelse af lever og galdeveje er førstevalg til at erkende lever- og galdevejsanatomien visuelt samt evt. at udelukke kongenitte misdannelser såsom galdegangsdilatation eller koledokuscyster. Ultralydundersøgelse er derimod uegnet til at diagnosticere biliær atresi, og selv om man med ultralyd påviser en galdeblære, udelukker det ikke galdegangsatresi. Hvis en ultralydundersøgelse ikke umiddelbart afklarer ætiologien til konjugeret hyperbilirubinæmi, er der indikation for hurtigt at henvise barnet til galdevejsskintigrafi.

Leverbiopsi vil i mange tilfælde kunne bruges differentialdiagnostisk til at skelne mellem ekstrahepatisk og intrahepatisk kolestase, men der forekommer tilfælde, hvor det histologiske fund er inkonklusivt [3-5].

Galdevejsskintigrafi er en relativt noninvasiv undersøgelse, hvor der ved biliær atresi med 100% sandsynlighed ikke findes aktivi tet i duodenum (ingen falsk negative). Specificiteten angives forskelligt, men er væsentligt lavere end sensitiviteten (82% (2), 70% (3), 67% (5)). En række forfattere anfører, at specificiteten af mebrofeninskintigrafi kan øges ved at forbehandle patienten i fem dage med phenobarbital [2-4, 6].

Manglende aktivitetsophobning i duodenum efter 24 timer betyder omvendt, at man ikke kan skelne mellem svær parenkymatøs sygdom og biliær atresi. Herefter henvises barnet umiddelbart til et nationalt center, hvor videre diagnostik baseres på peroperativ leverbiopsi og kolangiografi.

Praktisk udførelse af galdevejsskintigrafi hos neonatale med konjugeret hyperbilirubinæmi

For at få den bedste visuelle erkendelse af galdeblæren skal patienten faste i minimum en time før undersøgelsen, så galdeblæren ikke er kontraheret ved starten af billedoptagelsen. Hvis undersøgelsen trækker ud, kan barnet mades undervejs, dog tidligst en time efter billedoptagelsen er startet. Det er sjældent nødvendigt at bedøve barnet, der lejres på ryggen, støttet af puder og sandsække, evt. svøbt i et tæppe.

Ved undersøgelse for neonatal ikterus med IDA-derivaterne anbefales det fra flere sider at forbehandle barnet med phenobarbital givet peroralt 5 mg pr. kg pr. dag, fordelt på to doser i minimum fem dage. Hvis tiden er knap, kan undersøgelsen foretages uden phenobarbitalforbehandling, men hvis resultatet er positivt, tilrådes det at gentage behandlingen efter relevant forbehandling [3].

Rationalet bag dette er, at phenobarbital inducerer mikrosomale enzymer i leveren, øger ekstraktionen og konjugeringen af bilirubin samt øger ekskretionen til galdevejene [2-7]. Dette øger den diagnostiske sikkerhed (undersøgelsens specificitet) ved sondren mellem intrahepatisk og ekstrahepatisk kolestase, idet der hurtigere vil kunne observeres aktivitet i tarmen ved åbentstående galdetræ. Det skal anføres, at der endnu ikke eksisterer internationale rekommandationer for udførelse af galdevejsskintigrafi på neonatale ved mistanke om biliær atresi vedr. fasteperiodens længde, sedering, phenobarbitalforbehandling og tracerdosis.

Billedoptagelsen startes samtidig med at der gives intravenøs injektion af tracer med patienten placeret i rygleje under gammakameraet. Dosis af mebrofenin opgives til 2-7 MBq pr. kg med min.15-20 MBq [6]. Flere forfattere anbefaler samme dosis, 37 MBq til alle, uanset vægt [5, 8]. I løbet af den første time foretages der dynamisk billedoptagelse med 1 frame pr. min. Hvis der herefter ikke ses sikker aktivitet i tarmen, suppleres der med statiske optagelser efter henholdsvis to, fire og 24 timer. Ved manglende aktivitet i duodenum efter 3-4 timer foreslår flere forfattere, at der suppleres med en single photon emission computed tomography (SPECT)-optagelse for at detektere selv meget små aktivitetsmængder [3, 4].

Det anbefales at fødestimulere kontraktion af galdeblæren i løbet af undersøgelsen for at opnå et øget flow i galdegangene, således at en evt. galdeblæretømning kan bedømmes.

Strålebelastningen opgives af producenten af sporstoffet (Amersham Health A/S) til at være 0,85 mGy pr. MBq for et spædbarn undersøgt for biliær atresi. Til sammenligning andrager baggrundsstrålingen i Danmark årligt ca. 3 mSv, så ved en undersøgelse får barnet, hvad der ca. svarer til 7-10 års baggrundsstråling.

Billedtolkning

Hos et normalt spædbarn sker ekstraktionen af traceren næsten momentant, og maksimumaktivitet i leveren nås i løbet af 5 minutter. Galdeblæren og det ekstrahepatiske galdetræ erkendes oftest ikke visuelt ved skintigrafi i neonatalperioden. I de tilfælde, hvor galdeblæren ses, sker det i løbet af 15-20 minutter. Aktivitet i duodenum erkendes normalt efter 30-40 minutter (Figur 2 , A-C ). Positiv undersøgelse hos et spædbarn med galdevejsatresi ses uden aktivitet i duodenum 24 timer efter undersøgelsens start (Figur 2, D-F ).

Konklusion

Galdevejsskintigrafi er en meget væsentlig undersøgelse i forbindelse med udredningen af prolongeret neonatal ikterus og diagnosticeringen af galdevejsatresi, som er en meget sjælden, men potentielt dødelig tilstand som følge af leverinsufficiens.

For at opnå en vis standardisering i undersøgelsesproceduren og billedtolkningen samt rutine i håndteringen af disse børn må det anbefales, at galdevejsskintigrafi af neonatale med persisterende ikterus kun udføres på nogle få nuklearmedicinske afdelinger i Danmark, ideelt set måske på kun to afdelinger. Forbehandling med phenobarbital anbefales, da undersøgelsens specificitet derved øges.

Jørgen Frøkiær, Afdelingen for Klinisk Fysiologi og Nuklearmedicin, Skejby Sygehus, Århus Universitetshospital, DK-8200 Århus N.
E-mail: jf@ki.au.dk

Antaget: 29. juli 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet